脑梗死患者恢复期缺血侧脑血流CT灌注情况及VEGF、VIP水平变化的研究

吴 炯 郑超波 李雅国

脑梗死患者恢复期缺血侧脑血流CT灌注情况及VEGF、VIP水平变化的研究

吴 炯 郑超波 李雅国

目的探讨脑梗死患者恢复期缺血侧脑血流CT灌注、外周血血管内皮生长因子（VEGF）和血管活性肠肽（VIP）水平的变化及临床意义。方法选择脑梗死患者60例，进行药物治疗及康复治疗，测量并比较治疗前、治疗后3、6个月时患者的神经功能评分[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin量表（MRS）评分、日常生活活动能力量表（ADL）评分]、CT灌注成像指标[脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）、平均通过时间（MTT）]以及外周血细胞因子水平（VEGF、VIP）。结果脑梗死患者治疗后3、6个月NIHSS评分[（18.56±4.88）、（13.59±4.27）分]和MRS评分[（3.82±0.96）、（2.87±0.81）分]较治疗前[（20.89±5.18）、（4.16± 0.79）分]降低，ADL评分[（28.96±5.98）、（39.28±6.81）分]较治疗前[（25.41±6.17）分]升高，CBF、CBV及VEGF水平[（21.34± 4.02）m l·100g-1·m in-1、（2.24±0.48）m l/100g、（406.28±58.22）ng/m l，（24.89±5.33）m l·100g-1·m in-1、（2.49±0.37）m l/100g、（420.44±71.54）ng/m l]升高，MTT、VIP水平[（5.92±1.20）s、（194.25±18.04）pg/m l，（4.99±1.19）s、（182.06±19.08）pg/m l]降低，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。结论检测缺血侧脑血流CT灌注情况以及外周血VEGF和VIP水平，对脑梗死患者恢复期肢体功能恢复情况的判定具有一定的参考价值。

脑梗死恢复期脑血流CT灌注VEGF VIP

我国脑梗死每年新发患者150万至200万，造成了巨大的社会和家庭负担[1-2]，近年来国内外学者围绕着缺血后神经元的变化和修复机制进行了大量的研究，但是针对脑梗死的治疗仍缺乏有效的手段[3-4]。重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）等溶栓药物进行溶栓治疗是治疗脑梗死的手段之一[5]，但溶栓药物时间窗狭窄，导致患者受益非常有限，大部分脑梗死患者存在不同程度的后遗症[6-7]。在治疗过程中，临床上需要能够较好评价脑梗死患者肢体功能恢复情况的指标。对此，笔者比较脑梗死患者治疗前后脑血流CT灌注情况、外周血血管内皮生长因子（VEGF）和血管活性肠肽（VIP）水平，分析其作为脑梗死恢复期患者肢体功能恢复指标的价值，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2014年3月至2015年9月浙江医院神经内科的住院患者60例，其中男37例，女33例，年龄36～74（59.86±8.03）岁。脑梗死临床诊断标准依据2007年《中国脑血管病防治指南》[8]。纳入标准：（1）脑梗死发病2周～3个月；（2）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＞6分或偏瘫侧肌力≤3级；（3）自愿参加本试验并签署知情同意书。排除标准：（1）不接受住院治疗或中途出院者；（2）非脑血管病变原因所致者；（3）合并有严重肺部感染或褥疮感染，严重水、电解质紊乱或多脏器功能不全等任意一项者；（4）对造影剂过敏或正在参加其他疗法试验者。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗选用指南二级预防药物，阿司匹林肠溶片（拜耳医药有限公司，国药准字：J20130078，规格：0.1g/片）100mg/d，2次/d。

1.2.2 康复疗法采用Bohath易化技术，包括：（1）良肢位的摆放，患者的肢体在床上置于抗痉挛体位，学会健侧、患侧交替卧位；（2）维持和扩大关节活动度；（3）翻身起坐；（4）坐位平衡；（5）由坐位到站立位的转移；（6）站位平衡；（7）重心转移；（8）患侧负重；（9）步行及上下楼梯训练；（10）日常生活活动能力训练等。详细记录患者治疗过程中发生的不良反应及相关并发症。

1.2.3 神经功能评分测定测定NIHSS评分、日常生活活动能力量表（ADL）评分以及改良Rankin量表（MRS）评分：由2位副主任医师及以上职称的神经科医师分别测定。

1.2.4 CT灌注成像检查应用美国通用电气公司生产的OPTIMA CT600 64排螺旋CT，进行CT灌注成像检查，记录脑血流量（CBF）、脑血容量（CBV）以及平均通过时间（MTT）。

1.2.5 外周血VEGF、VIP水平检测所有患者清晨抽取外周血，应用纪宁（上海）生物科技有限公司生产的VEGF和VIP试剂盒，采用ELISA法检测VEGF和VIP水平。

1.3 观察指标药物治疗及康复治疗之后，测量记录所有患者治疗前和治疗后3、6个月神经功能评分（NIHSS评分、ADL评分以及MRS评分）、CT灌注成像（CBF、CBV以及MTT）以及外周血VEGF和VIP水平。

1.4 统计学处理采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，治疗前后比较采用t检验，计数资料以百分率表示，治疗前后比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 脑梗死患者治疗前后神经功能评分的比较见表1。

表1 脑梗死患者治疗前后神经功能评分的比较（分）

由表1可见，与治疗前患者比较，脑梗死患者治疗后3、6个月NIHSS评分和MRS评分降低，ADL评分升高，差异均有统计学意义（t=2.54、3.20、2.12，8.42、11.69、8.83，P＜0.05）。

2.2 脑梗死患者治疗前后CT灌注成像结果的比较见表2。

表2 脑梗死患者治疗前后CT灌注成像结果的比较

由表2可见，与治疗前相比，脑梗死患者治疗后3、6个月CBF和CBV升高，MTT降低，差异均有统计学意义（t=3.91、2.20、2.81，7.54、5.31、6.79，P＜0.05）。

2.3 脑梗死患者治疗前后细胞因子水平变化情况的比较见表3。

由表3可见，与治疗前比较，脑梗死患者治疗后3、6个月细胞因子VEGF升高，VIP水平降低，差异均有统计学意义（t=2.29、3.99，3.18、7.61，P＜0.05）。

3 讨论

脑缺血导致细胞能量耗竭，局部组织酸碱平衡紊乱、离子稳态失衡、神经递质的异常释放、兴奋性氨基酸毒性和自由基的生成[9-10]，这些病理反应会逐级放大，并持续存在较长时间，急性脑缺血导致的局部缺血中心区域发生不可逆坏死，并且逐渐向周边形成半暗带侵袭，随着时间的推延坏死灶不断扩大[11]，在脑缺血超急性期如果能恢复缺血脑组织的血流，可以抢救半暗带中濒临死亡的神经元。同样研究证实，在脑梗死的急性期和恢复期，增加脑组织血流灌注可以促进神经功能恢复[12]，可见脑血流的增加是脑梗死后神经修复的重要机制之一。新生血管能促进脑血流增加。临床观察表明，脑缺血区灌注MRI显示新生血管和血流增加区域吻合，提示新生血管有增加局部血流的功能[13]。脑缺血时，局部会生成一种缺氧反应因子（HIF-1），HIF-1进入细胞并到达核内与染色体上的缺氧反应成分相结合，启动一系列基因的转录，包括葡萄糖转运蛋白、糖酵解酶系、VEGF以及促红细胞生成素等[14]。脑缺血时机体产生保护性代偿机制，诱导促血管生成相关基因的高表达，以加速侧支血管的发生和促进新生血管的生长[15-16]。VIP是一种存在肠道系统和中枢神经系统中的神经递质，近年来研究发现，VIP对脑缺血有神经保护作用，而促进缺血周围的血管再生可能是其减轻脑缺血损伤的机制之一[17]。

表3 脑梗死患者治疗前后细胞因子水平变化情况的比较

实验和临床研究显示，通过治疗性诱导血管再生能减少外周、心肌和脑的缺血损伤。在一些脑梗死患者的缺血区域发现，缺血脑组织中的微血管密度增加，并且缺血后增生的微血管密度越大，患者的存活时间越长、病死率越低[12]，结果表明血管再生存在于缺血后脑组织内，且血管再生的范围和程度与预后有明显的相关性。因此，在患者分别经过3个月和6个月的治疗后，随着缺血脑组织内血管再生功能的不断完善，NIHSS评分、MRS评分及ADL评分均得到了显著改善。

缺血后的神经损伤与局部微血管完整性的破坏有关，提示血管和神经之间的交互作用。动物实验及脑缺血患者研究显示缺氧、缺血可诱导梗死周围区的血管再生。Marti等[18]对大脑中动脉闭塞大鼠进行观察发现，血管闭塞后48～72h，梗死灶周围出现大量的新生毛细血管。血管新生在脑缺血区激发，新形成的微血管对缺血损伤的功能恢复具有重要意义。本研究结果中，与治疗前相比，脑梗死患者治疗后3个月和6个月CT灌注成像CBF和CBV显著提高，而MTT显著降低，差异均有统计学意义。这也反映随着患者治疗的不断积累，新生血管的状态不断改善。

已有大量研究证实多数的神经保护药物可通过促进缺血侧脑组织中VEGF的表达而起到神经保护作用。缺血性脑损伤后，半暗带促血管生长物质特别是VEGF表达增高，有形成血管再生的可能。唐明等[19]采用放射免疫法检测192例急性脑梗死中患者入院24h与入院1周时血浆VIP水平的变化，结果表明，血浆中高VIP水平与脑梗死急性期继发的胃肠功能障碍具有一定的相关性。本研究结果表明，与治疗前患者相比，治疗后3、6个月患者细胞因子VEGF水平显著提高，而VIP水平显著降低，差异均有统计学意义。进一步证实了细胞因子VEGF和VIP参与了神经保护药物对缺血性脑梗死的治疗，并可作为患者预后评价的重要指标。

[1]中华医学会神经学分会脑血管病学组急性脑缺血脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志, 2010,43(2):1-8.

[2]中华医学会神经学分会脑血管病学组急性脑缺血脑卒中二级预防指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志,2010,43(2):40-48.

[3]Christophe M,Nicolas S.Mitochond ria:a target for neurop rotective interventions in cereb ra lischem ia-reperfusion[J].Curr Pharm Des,2006,12(6):739-757.

[4]Yang Y,Candelario-Ja lil E,Thompson J F,et al.Increased intranuc learmatrix metallop roteinase activity in neurons interferes w ith oxidative DNA repair in focal cereb ral ischem ia[J].J Neurochem,2010,112(1):134-149.

[5]Wahlg ren N,Ahmed N,Davalos A,et al.Thromb lysis w ith altep lase for acute ischem ic stroke in the Safe Im p lem entation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study(SITS-MOST):an observationa lstudy[J].Lancet,2007,369(9558):275-282.

[6]Christophe M,Nicolas S.Mitochond ria:a target for neurop rotective interventions in cereb ral ischem ia-reperfusion[J].Curr Pharm Des,2006,12(6):739-757.

[7]La Y K,Kim J H,Lee K Y.Renal Subcapsular Hem atom a after Intravenous Thrombolysis in a Patient with Acute Cereb ral Infarction[J].Neurointervention,2016,11(2):127-130.

[8]饶明俐.中国脑血管病防治指南[M].北京:人民卫生出版社,2007: 1-145.

[9]Sim on R,Xiong Z.Acidotoxicity in b rain ischem ia[J].Biochem Soc Trans,2006,34(Pt6):1356-1361.

[10]Gursoy-Ozdem ir Y,Can A,Dalkara T.Reperfusion-induced oxidative/nitrative in jury to neurovascular unit after focal cereb ralischem ia[J].Stroke,2004,35(6):1449-1453.

[11]Nagara ja T N,Keenan K A,AryalM P,et a l.Extravasation into b rain and subsequent sp read beyond the ischem ic core of a magnetic resonance contrast agent following a step-down infusion p rotocol in acute cereb ral ischem ia[J].Fluids Barriers CNS,2014,11:21.

[12]Deguchi I,Dem bo T,Fukuoka T,et al.Magnetic resonance angiog raphy-d iffusion m ismatch re flects d iffusion-perfusion m ismatch in patients w ith hyperacute cereb ral infarction[J].J Stroke Cereb rovasc Dis,2013,22(4):334-339.

[13]Esposito E,Hayakawa K,Maki T,et al.Effects of postcond itioning on neurogenesis and angiogenesis during the recovery phase after focal cereb ra l ischem ia[J].Stroke,2015,46(9): 2691-2694.

[14]Li F,Chong Z Z,Maiese K.Erythropoietin on a tightrope:balancing neuronal and vascular p rotection between intrinsic and extrinsic pathways[J].Neurosigna ls,2004,13:265-289.

[15]Zhang R L,Zhang ZG,Chopp M.Neurogenesis in the adu lt ischem ic b rain:generation,m ig ration,surviva l,and restorative therapy[J].Neuroscientist,2005,11:408-416.

[16]Zhang Z G,Zhang L,Tsang W,et al.Correlation o f VEGF and angiopoietin exp ression with d isrup tion of b lood-b rain barrier and angiogenesis a fter foca l cereb ra l ischem ia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2002,22:379-392.

[17]杨杰,宗长宏,赵朝华,等.局部脑缺血后血管活性肠肽促进血管再生[J].南方医科大学学报,2009,29(4):619-622.

[18]MartiH J,Bernaud in M,Bellail A,et al.Hypoxia-induced vascular endothe lia l g row th factor exp ression p recedes neovascularization a fter cereb ral ischem ia[J].Am JPathol,2000,156: 965-976.

[19]唐明,杨秀丽,安朋朋,等.脑卒中急性期胃肠功能障碍患者血浆VIP水平变化的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,9 (7):815-817.

ObjectiveTo investigate the cereb ral b lood flow and serum levels of vascular endothelial grow th factor (VEGF)and vasoactive intestinal pep tide(VIP)in convalescent patients w ith cereb ral infarc tion.MethodsSixty patients w ith cerebral infarction were enrolled in the study.The neurological function was evaluated w ith National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS),the Modified Rankin Scale(MRS)and the Daily Living Activity Scale(ADL),cerebral CT scan was performed and the cereb ral b lood flow(CBF),cerebral b lood volume(CBV),mean transit time(MTT)were documented;and serum VEGF and VIP levels were measured before and 3,6 months after treatment.ResultsThree and 6 months after treatment,the NIHSS scores[(18.56±4.88)points,(13.59±4.27)points]and MRS scores[(3.82±0.96)points,(2.87± 0.81)points]were decreased significantly than those before treatment[(20.89±5.18)points,(4.16±0.79)points],while the ADL scores[(28.96±5.98)points,(39.28±6.81)points]were significantly increased than that before treatment[(25.41±6.17) points],the CBF[(21.34±4.02)m l·100g-1·m in-1,(24.89±5.33)m l·100g-1·m in-1],CBV[(2.24±0.48)m l/100g,(2.49±0.37) m l/100g]and VEGF[(406.28±58.22)ng/m l,(420.44±71.54)ng/m l]were significantly increased;while MTT[(5.92±1.20)s, (4.99±1.19)s]and VIP[(194.25±18.04)pg/m l,(182.06±19.08)pg/m l]were significantly decreased(all P＜0.05).ConclusionCT scan of cerebralb lood flow at ischem ic side and measurement of serum VEGF,VIP levels are of certain reference value for neurological func tion in cereb ral infarction patients during convalescence.

Cereb ral infarction Convalescence CT perfusion of cereb ralb lood flow VEGF VIP

2015-12-21）

（本文编辑：杨丽）

浙江省科技计划项目（2014C33131）

310013杭州，浙江医院神经内科

李雅国，E-mail：wujiong_1979@sina.com