高糖基化hCG在妊娠滋养细胞疾病诊治方面的研究进展

王 珺 李长东 综述 陈素文 审校

首都医科大学附属北京妇产医院计划生育科 (100026)

·综 述·

高糖基化hCG在妊娠滋养细胞疾病诊治方面的研究进展

王 珺 李长东 综述 陈素文 审校

首都医科大学附属北京妇产医院计划生育科 (100026)

1 hCG-H的发现与来源

早在1983年，日本学者发现正常妊娠和罹患绒毛膜癌(简称绒癌)的女性子宫中hCG的N-连接糖链有所不同[4]。如今知道，绒癌病例中检出的hCG正是hCG-H。起初hCG-H被当作是绒癌的特有标记，但随着多项研究的开展，人们发现hCG-H也存在于正常妊娠妇女的血清和尿液中。研究发现，早孕期的总hCG中hCG-H几乎占90%，而此时恰好是妊娠的第3周，即受精卵着床的时间[5]。自此，hCG-H被认为是一种与侵袭相关的因子。

受精卵的着床有赖于母体与胚胎之间一系列复杂的免疫应答反应。当受精卵定位并黏附于子宫内膜后，滋养细胞开始分化为合体滋养层细胞和细胞滋养层细胞，此时受精卵穿透并植入子宫内膜，合体滋养层细胞开始分泌hCG维持黄体寿命和功能。体外培养试验表明，未黏附的囊胚分泌规则hCG，而在发生黏附的囊胚的培养介质中可检测出hCG-H，提示囊胚分泌hCG-H从而便于着床[6]。近年来的研究发现，合体滋养层细胞分泌规则hCG，而细胞滋养层细胞分泌hCG-H[7]，细胞滋养层细胞是未分化的分裂生长细胞，它在妊娠早期具有侵袭潜能，帮助受精卵着床，随着滋养细胞的分化成熟，分泌的hCG分子由hCG-H转为规则hCG。应用hCG-H特异性检测抗体B152进行免疫荧光染色，发现hCG-H在妊娠第5周甚至更早的时候大量存在，但随着妊娠周数的增加，hCG-H由妊娠3周时占总hCG的92%，下降至妊娠8周时占总10%以下[8]。从妊娠8周起，hCG-H一直维持在极低水平。

2 hCG-H的功能

除此之外，规则hCG促进细胞滋养层细胞分化为合体滋养层细胞，hCG-H促进细胞滋养层细胞的增殖，两者的共同作用形成了绒毛的结构。由此可见，生理情况下囊胚的着床、绒毛的生长与分化、胎盘的形成，均是在规则hCG与hCG-H的协同作用下完成的[13]。

3 hCG-H有助于诊断GTD

完全性葡萄胎(CHM)和部分性葡萄胎(PHM)均存在父系基因的过表达，多数CHM是由1个精子与1个空卵受精后发生细胞内复制，形成双精纯合子(46，XX)，或2个精子同时与1个空卵受精形成双精杂合子(46，XX或46，XY)[14]。PHM大部分来源于二倍父源和单倍母源的三倍体妊娠(69，XXX或69，XXY)，系由2个精子同时与1个卵子受精形成(单卵双精杂合子)，或者由1个精子发生复制后与1个卵子受精形成(单卵双精纯合子)[15]。流行病学研究显示，葡萄胎的发生率存在明显地域差异[16]。在美国，葡萄胎的发病率约为1.1/1000次妊娠，而在亚洲地区发病率约为1～1.7/1000次妊娠[17]。葡萄胎的临床表现为异常子宫出血及由hCG异常升高导致的代谢疾病，如甲亢、妊娠期高血压疾病等。此外部分患者因大量hCG过度刺激卵巢而形成卵巢黄素化囊肿。尽管作为一种来源于妊娠滋养细胞的良性肿瘤，葡萄胎仍有进展为滋养细胞肿瘤(GTN)的可能，而持续性葡萄胎或侵袭性葡萄胎通常继发于前次葡萄胎妊娠，少部分可发生于前次妊娠流产后[18]。通常情况下，血清hCG>100 000U/L提示有葡萄胎的可能。葡萄胎的主要风险来自于葡萄胎恶变，大约15%～20%的完全性葡萄胎和0.5%～1.0%的部分性葡萄胎有进展为GTN的可能[19]，研究发现这些恶变的患者血清中hCG-H的含量较非恶变者有显著的升高[20]。

如前所述，在生理情况下hCG-H通过调节细胞凋亡等途径促进囊胚着床。同样，在侵袭性滋养细胞疾病的进展中，hCG-H同样发挥了促进恶变的作用。在GTD中，hCG-H的水平明显高于正常妊娠，且与疾病的恶性程度密切相关[21]。当女性自然分娩后，极少部分绒毛组织未即刻随着恶露排出，而留在了子宫内，这些细胞滋养层细胞通常会转化为无侵袭性的合体滋养层细胞，不会发生恶变。但是在少数情况下，在hCG-H的作用下残存的细胞滋养层细胞会继续增殖、侵犯周围脏器，甚至发生远处转移，患者可在分娩后5周内出现呼吸困难、抽搐等症状，从而进一步诊断为绒毛膜癌[22]。

4 hCG-H可参与GTD病情的评估

多项研究结果已经证实，活跃期的GTN主要分泌的hCG分子是hCG-H，它具有促进肿瘤生长和转移的作用[26]。美国hCG咨询中心已经论证了hCG-H比值(hCG-H/总hCG)可以作为一种具有较高敏感性的指标，用来区分活跃期GTN和静止期GTD。他们对比分析了82例GTN(其中包括30例绒癌)、26例葡萄胎和69例静止期GTD的hCG-H比值，发现GTN组的hCG-H比值远高于葡萄胎组及静止期GTD组[26]。育龄期女性若发现持续性的血hCG轻度升高，首先要考虑最常见的原因，即静止期GTD。在静止期GTD中，hCG-H通常难以被检测到或维持在极低水平，当GTD复发时可检测出hCG-H的特异性升高，这为精准评估GTD的病情提供了可能。Cole等[27]回顾分析了133例静止期GTD患者，其中127例未检测出hCG-H，6例低水平hCG-H，其hCG-H比值在4%～27%；化疗对于这133例静止期GTD患者是无效的，且在6个月内大部分患者的hCG水平自行降至正常，因此推测静止期GTD患者若血清中未检测出hCG-H，即使其存在hCG的轻度升高，也不必治疗。反之，若检测出hCG-H，则预示着临床复发的风险，因而需要积极治疗[27]。统计数据表明，约20%的静止期GTD会在几周或几年后复发，在静止期内不能检测出hCG-H，而hCG-H比例升高的时间，通常较hCG显著升高或出现明显临床症状的时间要提前0.5～11个月[26]。因此，hCG-H可作为检测新发或复发GTN的特异性标志物。

5 展望

hCG-H是一种特殊类型的hCG分子，与通常的规则hCG有着截然不同的生物学功能，可促进细胞滋养层细胞的着床和侵袭，可增强GTN的侵袭力。目前，人们对hCG-H在GTD的诊断和病情评估方面的作用有了初步的认识，但在GTD中通过何种分子生物学机制发挥作用的，是否存在更多的临床意义正在进一步研究中。随着hCG-H在GTD中研究的开展，hCG-H的检测将为GTD的精确诊断和治疗提供更为广阔的空间。

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[责任编辑：张 璐]

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.06.020

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