左炔诺孕酮宫内缓释系统对预防他莫西芬致子宫内膜病变的研究进展

袁 祎 吴尚纯 齐立强 李 晶 徐丽娜 郭维维 侯成祯综述顾向应＊审校

1.天津医科大学总医院（300040）；2.国家卫生计生委科学技术研究所；3.天津医科大学肿瘤医院

左炔诺孕酮宫内缓释系统对预防他莫西芬致子宫内膜病变的研究进展

袁 祎1吴尚纯2齐立强3李 晶1徐丽娜1郭维维1侯成祯1综述顾向应1＊审校

1.天津医科大学总医院（300040）；2.国家卫生计生委科学技术研究所；3.天津医科大学肿瘤医院

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，对于激素依赖型乳腺癌患者，无论绝经前或绝经后，术后接受他莫西芬（TAM）辅助治疗5年，可分别降低乳腺癌患者每年复发风险和死亡风险的42%和26%［1］。因此，他莫西芬目前是激素受体阳性乳腺癌患者术后辅助治疗或复发转移患者内分泌治疗的基本用药，也是绝经前激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的标准和基本药物。然而在临床应用中发现，长期应用他莫西芬会导致子宫内膜增生，增加子宫内膜息肉甚至子宫内膜癌发生的风险，特别是围绝经期或绝经期的乳腺癌患者。因此，乳腺癌患者在应用他莫西芬辅助治疗的同时采取抑制子宫内膜增生的措施，以期降低其子宫内膜息肉或子宫内膜癌的发生风险。一些研究发现，左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG－IUS）对子宫内膜的抑制作用，可降低接受他莫西芬治疗的乳腺癌患者子宫内膜病变的发生率［2］，然而，LNG－IUS会持续释放孕激素，其是否对激素依赖性乳腺癌细胞增殖有促进作用，从而增加乳腺癌发生率及复发率尚存在争议。

1 LNG－IUS

LNG－IUS内含52mg左炔诺孕酮，在宫腔内以20μg／d的剂量恒定释放，推荐使用5年，具有长效、高效、可逆的避孕效果，其避孕效果可与绝育术媲美。除避孕外，LNG－IUS通过下调子宫内膜的雌、孕激素受体，使子宫内膜对雌二醇失去敏感性，使子宫内膜腺体萎缩、间质蜕膜化、黏膜变薄、动脉管壁增厚、毛细血管血栓形成等；通过调节子宫内膜对雌激素受体（ER）的表达，使其对雌激素不敏感而间接抑制内膜增殖；使子宫动脉阻力增加，减少子宫血流量，减少子宫内膜中前列腺素的产生。因此，LNG－IUS对子宫内膜具有显著抑制作用，而对卵巢功能影响甚微，该优势使其广泛应用于子宫内膜异位症、子宫内膜病变或子宫肌瘤等原因导致的异常子宫出血（AUB）及激素替代疗法中的内膜保护等。

2 他莫西芬对乳腺癌及子宫内膜的作用

他莫西芬是第一代选择性ER调节剂，对于不同组织器官具有抗雌激素作用及类雌激素样作用的双重表现。他莫西芬对乳腺组织的作用在于其一方面能与乳腺细胞的ER竞争性结合，生成稳定的复合物并转运于核内，使胞浆内的ER耗竭，从而对抗雌激素，阻止染色体基因活化，使雌激素依赖性癌细胞停止生长；另一方面抑制蛋白激酶C、调节血钙、阻滞组胺受体，阻止或逆转肿瘤细胞抗药性的产生，从而提高药物的治疗效果，故临床上常用于绝经期前后乳腺癌的内分泌治疗。同时，他莫昔芬对女性生殖器官，如阴道黏膜、宫颈和子宫、骨骼、脂代谢具有类雌激素样的作用［35］。在服用他莫西芬治疗的乳腺癌患者中，子宫内膜呈现出了增生－息肉－恶性肿瘤［6］等多种变化，长期服用他莫西芬可以引起不规则阴道出血、子宫内膜增生、子宫内膜息肉甚至子宫内膜癌。对绝经前女性可造成卵巢功能性囊肿，必要时需进行卵巢去势治疗；对绝经后的乳腺癌患者有促进子宫内膜增生及子宫内膜癌变的风险，长期使用可增加子宫内膜癌发病率［7］。子宫内膜病变的发生与服用他莫西芬的时间长短有一定的相关性，目前只能依靠妇科B超、诊断性刮宫或宫腔镜进行定期监测。

随着他莫西芬在乳腺癌治疗中的广泛应用，其引起子宫内膜病变的风险也逐渐得到关注。美国妇产科委员会（ACOG）认为乳腺癌妇女服用他莫西芬后发生的子宫内膜病变，以子宫内膜息肉最为常见，其次是子宫内膜增生及子宫内膜癌变［8］。Chan等［9］报道，服用他莫西芬后子宫内膜息肉、子宫内膜增生、子宫内膜癌的发生率分别为5%～35%、4.7%～16%、0.8%～5%，其中子宫内膜息肉恶变率为0.5%。由此可见，他莫西芬对于子宫内膜的影响甚小，而且与服用时间的长短有一定的相关性。

绝经后女性使用他莫西芬引起子宫内膜癌的风险会增加，该人群所患子宫内膜癌大多处于较低的分期水平［10］，而绝经前女性并无高发的子宫内膜癌风险。一些临床随机对照试验显示他莫西芬对乳腺癌的治疗益处超过了对子宫内膜的刺激作用［1113］，故可以推测他莫西芬治疗获得的存活益处明显超过刺激子宫内膜癌病变的风险。因此，减少乳腺癌女性因应用他莫西芬治疗而引起的子宫内膜病变的风险具有临床意义。

3 LNG－IUS对他莫西芬引起的子宫内膜病变的作用

LNG－IUS对他莫西芬引起的相关子宫内膜病变具有治疗及预防作用，其对子宫内膜的作用可能包括以下几个方面：①与内膜细胞孕酮、雌激素受体结合发挥抗雌激素作用，直接抑制子宫内膜使其蜕膜化和萎缩，使动脉管壁增厚，螺旋小动脉抑制及毛细血管血栓形成，从而减少月经量；②宫腔局部高浓度的孕激素可减少内膜腺体和基质ER?α和孕激素受体－A（PR－A）的表达，使其对雌激素不敏感而间接抑制内膜增殖；③促进内膜细胞调亡，使内膜功能处于低落状态；④降低血管内皮生长因子（VEGF）的表达，减少局部血管生成。LNG－IUS放入宫腔后可在子宫局部形成高浓度的LNG而抑制子宫内膜增长、降低了子宫内膜病变的风险。

大量研究显示，他莫西芬治疗的乳腺癌患者使用LNG－IUS可以减少子宫内膜病变的发生。Kesim等［14］对142例使用他莫西芬治疗1年以上的绝经后乳腺癌患者进行病例对照研究，观察36个月后发现，放置LNG－IUS组子宫内膜息肉的发生（5.7%）较对照组（19%）明显下降，且无子宫内膜增生出现（对照组5.5%）。傅韵等［15］研究30例绝经前使用他莫西芬治疗的乳腺癌患者放置LNG－IUS前后的子宫内膜情况，发现与放置前比较，放置LNG－IUS后3、6、12个月子宫内膜厚度均被明显抑制，并且随着放置时间延长，子宫内膜抑癌基因（PTEN）表达逐渐增高，鼠类肉瘤病毒癌基因（K－ras）、增殖细胞核抗原（Ki－67）、含成对盒基因2（PAX2）表达逐渐降低。Wong等［16］的研究表明放置LNG－IUS组与对照组比较，子宫黏膜下肌瘤（1.8%、，3.4%），子宫内膜增生（0、1.7%）的发生率无明显差异，而子宫内膜息肉发生率明显降低（4.3%、32.7%）。

综上所述，乳腺癌术后使用他莫西芬治疗时联合LNG－IUS可降低他莫西芬引起的子宫内膜息肉、增生等副作用，从而起到保护子宫内膜的作用。

4 LNG－IUS对乳腺癌的作用

LNG－IUS因释放孕激素对子宫内膜具有保护作用，但放置LNG－IUS后释放入血的微量孕激素对乳腺癌转归的影响仍存有争议。Helik等［17］针对绝经后女性使用激素替代治疗与乳腺癌的风险之间关系的病例对照研究发现，LNG－IUS或LNG－IUS＋单雌激素替代治疗会增加乳腺癌患病风险，但不否认选择偏倚，认为肥胖或绝经晚等高雌激素状态可能增加了乳腺癌的风险。张玉华等［18］研究提示孕酮可能通过PR的介导与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）启动子上游调控序列中的孕激素反应元件（PRE）结合，激活BCRP基因的启动子而增强BCRP mRNA的转录，正性调节BCRP蛋白的表达和功能。上述研究认为LNG－IUS可能增加了乳腺癌的患病率及复发率。

另一些研究显示孕激素与乳腺癌的发生无明显相关，且应用孕激素并不增加乳腺癌的发病率。LNG－IUS放入宫腔后，以20μg／d的剂量释放LNG［1920］，经内膜基底毛细血管网快速吸收入血，其中仅10%释放到血循环［21］。几周后LNG血浆浓度达到稳定平台0.4～0.6nmol／L，全身平均水平1个月425pg／ml、6个月330pg／ml［22］。Ewies［23］发现，置入LNG－IUS后，LNG血浆浓度在455～1601pmol／L之间波动，不同个体血浆LNG浓度波动较大。Ruan等［24］的一项体外实验发现，将不同剂量（0.01、0.1、1μmol／L）的孕激素添加至乳腺癌细胞株培养基中，浓度增加至1μmol／L时，乳腺癌细胞株MCF－7（17%）、WT－12（63%）均明显增殖。由此可见，放置LNG－IUS后血浆中极低浓度的LNG（＜1μmol／L）不会引起乳腺癌细胞的明显增殖。Dinger等［25］对5113例≤50岁乳腺癌患者进行病例对照研究提示，应用ING－IUS并未增加乳腺癌的患病风险，没有迹象显示应用LNG－IUS会促进肿瘤演进或肿瘤诱导。Backman等［26］对芬兰17360名放置LNG－IUS者进行回顾性研究，未发现LNG－IUS的使用与乳腺癌发展之间存在关联。Wong等［27］的研究表明放置LNG－IUS组与对照组比较，乳腺癌复发率（17.2%、10%）及相关病死率（10.3%、8.3%）无显著提高。Trinh等［28］进行的小样本调查结果认为乳腺癌患者使用LNG－IUS是安全的。Mohammed等［29］研究分析在ER阳性的乳腺癌细胞中，PR在孕酮的作用下可能通过与ER复合物结合，参与调控肿瘤细胞染色质的复制和转录，从而调控基因的表达，最终抑制肿瘤细胞的增殖。上述研究提示孕激素的应用不增加乳腺癌的患病率及复发率，甚至可能对乳腺癌存在治疗作用，但具体机制的研究尚在探索阶段，需要更多的临床证据支持。王齐晖等［30］的研究提示孕激素对激素依赖性乳腺癌细胞可能具有双向作用，其调节作用可能与孕激素和（或）其他因素的浓度有关，但其具体机制尚不明确。

综上所述，LNG对乳腺组织的效应机制尚未明确。现有的科学研究结论并不统一：一部分学者认为孕激素对乳腺肿瘤细胞具有促增殖作用，因此增加了乳腺癌复发和转移的风险，认为乳腺癌患者使用LNG－IUS为禁忌［1718］；另有研究表明，孕激素参与乳腺肿瘤细胞增殖的调控，这种调控并非单一的正向作用，而是表现了促进增殖和抑制增殖的双重作用［2930］。总结上述相关研究发现，孕激素对乳腺癌细胞的作用可能受多种相关因素影响，如孕激素的种类、浓度、机体的高雌激素水平、肥胖、维生素D浓度及其他相关因素等，最终影响ER功能。ER是核受体蛋白超家族中的重要成员，属于配体激活的转录因子，其最重要的作用是调节癌变基因与肿瘤抑制基因的表达，从而诱导或抑制肿瘤的发生。PR与ER核受体一样，可以通过配体或非配体方式与共活化分子和共抑制分子相互作用，增强或抑制其转录活性，促进或抑制靶向基因转录，最终诱导或抑制癌的发生。现有的资料提出一种假设：孕激素通过影响PR与乳腺癌细胞膜表面的ER复合物连接，参与形成信号转导通路，对乳腺癌细胞基因表达进行调控，抑制肿瘤细胞的增殖和转移［29］。这种假设猜测孕激素与ER拮抗剂的联合应用可能使乳腺癌患者获益。但是孕激素参与调控的过程，是以某一种信号转导通路为主还是几种信号转导通路共同发挥作用，几种信号转导通路之间是否存在相互影响，目前尚未报道，有待进一步研究。

LNG－IUS的应用对乳腺癌的发生有无影响目前较为公认的观点：一般人群使用LNG－IUS并不导致乳腺癌的发生率升高，但乳腺癌患者使用LNG－IUS会不会导致乳腺癌复发仍不明确，需进一步研究以证实。目前，ER阳性（尤其是PR阳性）的乳腺癌患者放置LNG－IUS后微量入血的LNG是否影响预后，有待深入研究。结合目前的临床研究表明LNG－IUS与乳腺癌的复发及发展无明确相关性，而其用于预防他莫西芬致子宫内膜病变的治疗获益多于相关风险。

他莫西芬是乳腺癌术后预防复发、转移最常见的治疗药物，但其对子宫内膜产生的副作用亦不容忽视，如子宫内膜增生、息肉、子宫内膜癌。LNGIUS在宫腔内局部持续释放定量的孕激素，可以预防应用他莫西芬引起的子宫内膜病变。目前针对LNG－IUS对乳腺组织可能的作用及安全性评估的研究尚处于起步阶段，如何筛选合适的乳腺癌患者放置LNG－IUS保护子宫内膜在临床上尚未达成共识。目前相关研究没有解决关于他莫西芬治疗的乳腺癌患者使用LNG－IUS对乳腺组织安全性的全部疑问，既没有足够证据表明LNG－IUS的使用和乳腺癌的发展之间有关联，又不能完全消其增加乳腺癌复发的风险，仍需要设计合理、科学、大样本的临床试验证实，关于LNG－IUS的药效学及药代动力学的研究对于评估该系统的孕激素水平是否能引起乳腺癌的复发非常有必要。

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［责任编辑：张 璐］

10.3969／j.issn.1004－8189.2017.04.018

2016－03－28

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＊通讯作者：gxy6283＠163.com