药物在临床前及临床试验研究中的伦理问题综述*

刘水冰，刘 雷，王东光**

(1中国人民解放军第四军医大学药学系药理学教研室，陕西 西安 710032，495083637@qq.com；2中国人民解放军第四军医大学西京医院医教部，陕西 西安 710032)

药物在临床前及临床试验研究中的伦理问题综述*

刘水冰1，刘 雷2，王东光2**

(1中国人民解放军第四军医大学药学系药理学教研室，陕西 西安 710032，495083637@qq.com；2中国人民解放军第四军医大学西京医院医教部，陕西 西安 710032)

在药物研发的不同研究阶段面临的医学伦理学问题不同。在药物临床前试验阶段，实验动物是不可缺少的，医学动物伦理委员会需要审批和监管实验过程中动物使用是否坚持动物保护原则、动物福利原则和伦理原则。在药物进入临床试验阶段后，药物的受试者为人，医学伦理委员会要充分考虑到试验过程中特殊药物、特殊人群及疾病等因素产生的伦理学问题，制定详细且切实可行的条款，从而保障试验的科学性及受试者的权益，促进新药研发并与国际标准接轨。

新药研发；临床前药物研究；医学动物伦理委员会；临床药物试验

在世界科技发展日新月异的今天，医学的发展进入了快车道。医学的发展离不开药物的研发，目前全世界药品的类别有十余个，品种达到上万种，但是我国被世界认可具有自主知识产权的药物只有麻黄素和青蒿素。如何改变目前的窘境，改变中国医学随波逐流的状况？1995年中共中央国务院提出了科教兴国战略，将科学技术作为第一生产力。我国在药物研发方面投入的增加，有利于开展具有自主知识产权的药物，推动我国医药学的发展。

药物种类繁多(根据来源不同，分为：植物药、动物药、矿物药、生物药、化学合成药等)。药物研发的实验室研究阶段、临床前研究阶段和临床试验研究阶段都离不开受试者的参与。在不同的研究阶段，药物受试者从小动物(小鼠、大鼠等)、大动物(狗、猴子等)逐渐转换成人类，随之而来的医学伦理问题便突显出来[1-2]。本文将详细阐述药物研发过程中涉及医学伦理方面的问题。

1 新药研究的动物伦理学问题

在药物研发的实验室阶段和临床前研究阶段，小鼠和大鼠是应用最广泛及数量最多的实验动物，在多伦多大学，我们被经常告知的话是“小鼠是半条人命”，由此教育大家：实验动物为人类医学进步做出了不可磨灭的贡献，是我们的朋友。尽管如此，通过长期的观察研究发现小鼠和大鼠的实验结果不能完全等同于人类，而非人类灵长类动物(猴子、猩猩、狒狒等)与人类有75%～98.5%的同源性，因此是医药研究领域中非常有价值的受试者，尤其是应用于神经系统疾病药物的评估[3]。但正因为非人类灵长类动物与人类相近，因此对于它的应用应该非常慎重。如何正确看待及解决新药研发与医学动物伦理问题？

美国自1966年颁布《动物福利法》之后，用于医学实验动物的审查制度逐渐发展成熟[4]。笔者在多伦多大学工作两年，记忆深刻的是所有关于动物的实验都必须撰写动物使用方案(Animal protocol)，然后接受多伦多大学动物关爱委员会(Animal care committee of the University of Toronto)的审查和监督，若是不按照方案实施则会被停止实验甚至关闭实验室。动物关爱委员会在国外享有至高无上的权力。我们国家在医学动物伦理方面起步较晚，发展相对滞后，但是在新药研发过程中需要大量动物，医学动物伦理和福利已经受到公众的关注。尽管各医科大学纷纷建立了动物伦理委员会，但是并未真正像国外那样发挥重要的审查监管作用。2015年，中国首次召开动物实验伦理问题的学术讨论会，就实验动物的福利和动物实验的规范及管理方面展开深入的讨论[5]。

医学动物伦理委员会越来越受到学术界、教育界和法律界的重视[6]。中山大学附属第一医院明确了临床科研和实验动物伦理委员会工作原则，包括动物保护原则、动物福利原则和伦理原则。他们的职责为优化动物实验方案，减少动物使用数量，尽可能不用或少用高等动物；保证动物存活期的生活环境；尊重动物生命，善待动物，最大程度减少动物受到的伤害。制定制度和职责是相对容易的，难在实施过程中的执行和落实。

2 新药研究的医学伦理学问题

2. 1 知情权和知情同意书

“知情权”是每个受试者应有的基本权利。在药物开展临床研究之前，受试者必须认真阅读“知情同意书”，对于关键问题，工作人员要详细逐条解释，必须要让每个受试者清楚地知道服用药物的疗效和可能的不良反应，可能获得的益处和承担的风险，自己的责任及发生与试验相关的损害时可能获得的治疗和保险赔偿等。在受试者充分了解试验内容、利益和风险后，亲笔在知情同意书上签字[7]。然而，知情同意的实施过程还存在很多问题，比如：知情同意书中对试验药物的疗效强调较多，不良反应的叙述则很少；知情同意书上除了签字还应有手印和电话以备医学伦理委员会审查和监管；受试者对不良反应的风险估计不足，以致后期出现矛盾；部分受试者不识字不能自己签字等[8]。

2. 2 安慰剂的使用

在临床前药物的动物实验中，所有治疗组对应都需要设对照组(非治疗组)，用于排除药物之外其他因素的干扰，能够客观对药物的疗效做出正确的判断。但是当药物进入临床试验阶段，受试对象转变为人，因此设立安慰剂对照组(非治疗组)在伦理上受到了很大的挑战。2000年修订的《赫尔辛基宣言》中提出：临床上如有明确治疗效果阳性药，在试验中禁止设立安慰剂对照组。宣言保证每位受试者有权获得有效的治疗，避免因病不治疗所导致的不良后果。但是很多的学者认为在下列情况下可以设置安慰药对照组：①临床上没有有效的治疗药物和方法；②受试者不能忍受常规治疗引起的不良反应；③评价疼痛和精神类药物；④评价中药疗效[9-10]。

2.3 保密原则

在新药临床试验中，保密原则要贯彻始终，这不仅能够保障药物实验的科学性，并且体现对受试者隐私权，对受试者人格和尊严的尊重。保密原则主要包括：保护受试者个人及家庭隐私不公开；保护受试者疾病的诊断信息不公开；保护受试者疾病预后信息不公开。保密原则是维护良好医患关系的重要保证，而且是尊重健康和生命的具体临床应用。只有严格保护受试者的信息不泄露才能让受试者信任研究组安心接受配合实验，这也是实验成功的关键。医学伦理委员会要制定相应的规章制度并监督实施，确保受试者利益及试验方案的实施[7]。

3 新药临床试验中几个常见的特殊问题

3.1 中药研发过程中的伦理问题

中医中药在人类与疾病斗争的过程中曾经发挥过重要的作用。随着西方科技与医学进步，中医中药的发展处于停滞或衰败的状况。国家和学术界已经普遍意识到国粹需要发展，随着国家对于中医中药投入的逐渐加强，相信会有越来越多的中药进入临床实验。与西药相比，中国的受试者更容易接受中药，人们普遍认为中药虽然起效慢，但是副作用小，尤其是老年人非常认同中药。但是，中药的成份复杂、活性成分不清、靶点不清，很难检测药物的血药浓度，并且很难控制不良反应，安全性问题已经突显出来。由于中药上述特点，安慰剂对照组或阳性药物组的设置非常重要，但是中药独特的气味和制备方法使安慰剂不易制备[11]。

3.2 特殊人群新药临床试验的伦理问题

老年人、儿童是两类抵抗力弱、容易生病人群，由于他们的药物动力学特点与成人不同，用药方案和剂量也与成人不完全相同。因此，这两类人群作为受试者时出现的不良反应可能更多。下面分别简述这两类受试者在医学伦理方面的问题。

老年人由于胃粘膜萎缩，影响药物的吸收；并且体内水含量减少，心输出量减少，影响药物的分布；由于肝脏功能减退，药物在肝脏的代谢减少；肾脏是药物排泄的主要途径，肾功减退导致药物排出减少。此外，老年人常因多种疾病吃多种药物，药物之间会相互干扰，产生药效的增强或减弱，不良反应的增多。上述原因引起老年人个体差异的变化，想要排除药物之外的影响因素非常困难，受试者的安全是医学伦理委员会必须综合考虑的问题[12]。

儿童是国家的未来，同时他们又是弱势群体，不具有完全的民事行为能力，因此他们的用药安全必须重视。儿童的身体处于发育期，很多器官发育都不成熟，所以药物在他们体内的吸收、代谢都与成人不同，故儿童用药出现很多问题，很多药物说明书中都明确注明儿童禁用或是不良反应不明确，导致儿童用药受限或无药可用的情况。药物临床试验后期评估对儿童受试者的治疗作用及不良反应显得尤为重要。2008年修订的《赫尔辛基宣言》中提出：受试者为儿童时必须征得儿童和法定代理人的同意；使用儿童受试者是试验内容必需的；研究的风险是极低的[13-14]。

3.3 严重传染性病毒感染新药临床试验的伦理问题

自二十一世纪以来，全世界爆发过几次严重的病毒感染性疾病：严重急性呼吸综合征(变异的冠状病毒感染)、禽流感(禽流感病毒)、埃博拉出血热(埃博拉病毒)等，将来可能还会出现新的难以控制的传染性病毒感染。由于病毒易变异，具有传染性，因此它们发病急，蔓延迅速，引起世界卫生组织对传染性病毒感染的高度关注。可目前对于传染性病毒的治疗药物寥寥无几，尤其是严重传染性病毒感染更是无药可治。药物的研发需要漫长的过程，但是严格的药物临床前和临床试验已经来不及应对无药可治的急性传染病。2014年8月11日，世界卫生组织(WHO)在日内瓦召集全球著名医学伦理学专家会议，就可否使用试验性药物应对西非埃博拉疫情进行了医学伦理学讨论。WHO在第二日发表声明：全体专家一致同意使用试验性药物治疗埃博拉[15]。由此可见，对于这种疫情大爆发的特殊情况试验性药物可能提前进入临床，患者生命垂危没有意识和能力也没有知情同意情况下，医学伦理委员会有权经讨论做出决定。

3.4 抗恶性肿瘤新药临床试验的伦理问题

随着国家经济增长、自然环境恶劣以及食品安全问题的突显，癌症患者的数量明显激增。由于癌症的危害极其严重，世界在癌症领域及抗癌药物方面的研发都投入巨大。很多癌症患者一旦发生对治疗药物耐药，生命受到威胁的时候就到处打听治疗偏方或是国内外正在进行临床试验的新药，即使明知药物处于试验阶段也甘愿一试，以求获得延长生命的机会。对于这种自愿其实更是无奈的选择，受试者本身也到了癌症的中后期，药物治疗的效果和不良反应可能因为疾病本身发展而被掩盖，不易区分是不是由于不良反应导致受试者病情加重和死亡。这对于医学伦理学坚持的有利和公正原则会有一定的冲突与矛盾[16]。

3.5 精神类新药临床试验的伦理学问题

社会精神压力的增强是导致精神病患者的数量迅速增加的原因之一。对于精神类药物进行临床药物试验存在一定的难度和特殊性。精神病患者是一类严重的心理障碍，他们的认知、情感、思维及行为出现持久明显异常，通常不能正常的生活和工作，严重者会出现自杀或伤害他人的行为。临床药物试验研究首先要知情同意，对于这类的受试者似乎不能完全做到，而是需要征求监护人的同意，要让监护人充分了解试验目的、药效和可能的不良反应，从而在用药过程中严密观察并做记录。但是监护人不是受试者，服药后的感觉不能表达，只能通过行为变化进行判断，如果监护人是其父母，年迈体弱，对于受试者的观察可能并不到位，势必影响到试验的科学性。关于精神疾病受试者的医学伦理问题也是临床药物试验中比较特殊和棘手的问题[17]。

综上所述，对于药物研发各个阶段都需要认真对待和执行医学伦理学规范，尤其对于特殊药物、疾病和受试者，医学伦理委员会要广泛征集医务人员、法律专家、社会人士的意见，并制定详细且切实可行的条款。科研、医护及管理人员需要严格遵循伦理学原则，大力开展新药研发，同时还要爱惜实验动物和尊重受试者健康和生命，科学设计试验，才能使我国的新药研制走向正轨并走向世界。

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〔修回日期 2017-01-22〕

〔编 辑 金 平〕

Review of Ethical Issues in the Preclinical and Clinical Trial of Drug

LIUShuibing1,LIULei2,WANGDongguang2

(1DepartmentofPharmacology,SchoolofPharmacy,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China,E-mail: 495083637@qq.com; 2PsychiatryDepartmentofXijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

The ethical issues are different at different research stages of drug discovery. At the preclinical trial phase, laboratory animals are indispensable.The medical animal ethics committees need to approve and supervise animal testing during the experiment whether it adheres to the principles of animal protection, animal welfare principles and ethical principles. At the phase of clinical trials, the subject of drug is human. The medical ethics committee should take full account of the ethical issues arising from the special medicine, special populations and disease in the process of trial and formulate detailed and feasible clauses, thus to ensure the scientificity of the trial and the rights and interests of subjects and promote new drug discovery and integrate with international standards.

New Drug Research and Development; Preclinical Drug Research; Medical Animal Ethics Committee; Clinical Trial of Drugs

国家自然科学基金：新型雌激素膜受体GPR30在焦虑症治疗中的作用及机制研究(31271126)；CPEB1调控杏仁核突触内可塑性相关蛋白翻译紊乱参与焦虑发生的机制研究(31470052)

R-052

A

1001-8565(2017)04-0491-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.04.23

2016-11-23〕

**通信作者，E-mail:2529157103@qq.com