药物临床试验孕妇受试者风险防控

汤 虹，张金钟

(天津医科大学医学人文学院，天津 300070，1019261504@qq．com)

·专论·

药物临床试验孕妇受试者风险防控

汤 虹，张金钟*

(天津医科大学医学人文学院，天津 300070，1019261504@qq．com)

孕妇药物研究非常必要、紧迫，人体试验是孕妇药物研究的重要环节。孕妇受试者是脆弱群体受试者，但不能因孕妇受试者可能面对特殊风险而将孕妇群体排除在孕妇用药临床试验之外。政府相关部门应细化相关法规，规范孕妇用药研究临床人体试验，维护孕妇受试者权益。为防控孕妇药物研究人体试验风险，建议将受试者限定为患病孕妇，开展孕妇药物研究0期临床试验。孕妇药物研究伦理审查，应坚持风险最小化、知情同意、合理补偿原则，应重视对孕妇药物研究的跟踪审查。同时，防控孕妇药物临床试验孕妇受试者风险，应形成合力。

孕妇受试者；临床试验；伦理审查；风险最小化；知情同意

我国二孩政策颁布后，已有越来越多的妇女加入再生育行列，妊娠合并症、并发症的数量随之增加，孕妇临床用药需求也随之增大，孕妇临床用药不规范的问题更加凸显。孕妇临床用药不规范的主要原因是孕妇专用药品少。加快孕妇临床用药研发的步伐，已经是不争的事实，但孕妇临床用药研发却是一个世界性难题，可谓步履艰难。究其原因，难在临床研究风险上，核心是如何保障孕妇受试者安全。本文从伦理审查的视角研究孕妇临床用药研发中的孕妇受试者保护问题，但研究的价值却不局限于孕妇药物临床试验的伦理审查、维护孕妇用药研究中受试者权益和伦理委员会建设，它同时有助于破解孕妇临床用药研发风险难题，有助于孕妇、胎儿疾病的诊治和孕妇、胎儿的健康维护。

1 孕妇用药研究的必要性和紧迫性

1.1 孕妇用药研究的必要性

孕妇是一个巨大的用药群体。在美国，每年有近600万孕妇，其中，60%的孕妇会在妊娠期、围产期以及哺乳期服用处方药或生物制品，平均每人服用3～5种药物[1]。在中国，孕产妇用药率高达85%[2]。有报道称，孕妇在妊娠期间曾服用过至少1种药物的占90%，至少服用过10种药物的占4%[3]。孕妇用药的比率大，但专用于孕妇的药品却少之又少。Lo和Friedman等调查了美国1980年到2000年内批准上市药物的致畸性，他们统计的数据表明，妊娠妇女能够安全使用的药物只占6.4%[4]。陈赛红等对626种妊娠妇女用药的调查发现，在626种药品中，明确标注“孕妇禁用”的有118种，占18.8%；标注“孕妇慎用”的有178种，占28.4% ；标注“孕妇不宜使用”或者“孕妇避免使用”的有73种，占11.7% ；标注对孕妇、胎儿的影响“尚不明确”或者“未进行人类生殖实验”的有117种，占18.7%；标注“遵医嘱”的有24种，占3.9%；标注“孕妇可以安全使用”的有36种，占5.8%；对孕妇用药情况无说明的有80种，占12.8%[5]。

根据对我国某县妇幼保健院正在使用的245种药品说明书的查阅，发现其中明确标注“孕妇禁用”或“孕妇避免使用”的为69种，占28.1%；标注“孕妇慎用”或“权衡利弊使用”的为85种，占34.6%；标注“孕妇可用”或“在医生指导下使用”的为44种，占17.9%；标注“尚不明确”或未标注的有47种，占19.1%。该院使用的大部分药品说明书缺乏关于孕妇用药的具体说明，在“孕妇用药”项下的“慎用”“权衡利弊使用”等表述模棱两可。在孕妇专用药品少的背景下，孕妇安全用药对医生的临床水平、经验提出了很高的要求，也给孕妇的临床用药安全埋下了隐患。

孕妇用药需求大与孕妇专用药品少的矛盾是人类医药学研究必须面对的事实。解决这个矛盾，唯有积极开展孕妇专用药品的基础和临床研究。

1.2 孕妇用药研究的紧迫性

孕妇对用药可能影响胎儿健康的认识普遍明确，为避免药物不良反应，保护腹中胎儿，许多孕妇强忍着身体不适不服用药物。事实上，孕妇患病后不治疗，不仅危害孕妇健康，也会直接或间接地对胎儿正常发育造成危害。有研究显示：胎儿出生前暴露于母体感染环境中，将会增加儿童期患癫痫的风险[6]。所以，一些孕妇为了自身特别是胎儿的健康又不得不服用一些药物，但用药就会承担风险。

2001年以来，国家食品药品监督管理总局已经通报了25条孕妇用药后导致胎儿畸形的药品安全事件。其中，关于孕妇使用抗抑郁药物导致胎儿畸形的6条；关于孕妇使用抗癫痫药物导致胎儿畸形的6条；关于孕妇使用抗精神病药物导致胎儿畸形的2条；关于孕妇使用其他药物，包括治疗先兆子痫、妊娠高血压、真菌感染等药物导致胎儿畸形的11条。

完全有理由推断，伴随着二孩政策的实施，孕妇数量的不断增加，孕妇用药安全性事件会呈现上升态势。事实上，全国妇幼卫生检测数据已经显示，自2016年1月1日全面二孩政策实施以来，孕产妇死亡率出现升高趋势，2016年上半年全国孕产妇死亡率为18.3/10万，比去年同期增长了30.6%[7]。孕产妇死亡率升高有诸多原因，既有孕产妇和胎儿生理特殊性导致的病情变化快、救治难度大等方面的原因，也有剖宫产率的增加以及高龄产妇妊娠合并症与并发症发生率高等方面的原因。但专用于孕妇的药物少、孕妇用药研究与临床需求差距大是不可回避的。孕期用药不可避免，孕妇用药应最大限度地保证安全，研发治疗孕妇疾病的安全、有效药物，已是当务之急。

可是，有巨大需求的孕妇药物却没有研究机构开展试验研究，究其原因主要是孕妇受试者风险。而孕妇受试者风险的关键，不仅在于孕妇受试者本身，更主要的是孕妇体内的胎儿。这是孕妇用药研究不可逾越的一个“坎儿”。

2 孕妇用药研究中孕妇受试者风险分析

2.1 孕妇是脆弱人群

孕妇受试者属于脆弱人群受试者。关于脆弱人群受试者，张金钟曾撰文指出，脆弱人群受试者的“脆弱”，主要是指受试者生命和健康的脆弱[8]。

孕妇的生命和健康相对于一般成年女性来说是脆弱的。妊娠是女性特殊的生理时期。妊娠期间，孕妇身体的各个系统均会产生明显的适应性改变。孕妇在怀孕期间服用药物后，药物在孕妇体内发生的药代动力学和药效变化会与非孕期有明显差异。药物还会通过胎盘屏障，直接对胎儿产生影响，严重的可导致胎儿畸形；药物也可通过生物转化为代谢产物影响孕妇内分泌间接作用于胎儿。另一方面，孕妇的代谢状态、胎儿的生长发育、胎盘功能变化都会影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，也对药物毒副作用产生不同程度的影响，这种影响会反作用于孕妇、胎儿。

与生理上的变化对应，孕妇的心理也随之改变。怀孕初期，孕妇情感丰富，波动较大，既有喜悦，也有矛盾、焦虑、惊恐等。

总之，孕妇怀孕期间产生的生理、心理上的变化，使孕妇的健康状况相对来说比较脆弱；孕妇体内胎儿发育处于个体生命的特殊时期，脆弱是其基本特征。由于孕妇群体的健康处于脆弱状态，当她们成为药物临床试验受试者的时候，她们的安全应当得到特别保护。

2.2 维护孕妇受试者权益的特殊性

孕妇用药研究有不同的类别。有治疗孕妇易发疾病如高血压、糖尿病、关节炎等的药物研究；有解决妊娠、分娩异常状况的用药研究，如维持妊娠或发动生产的药物作用机制研究；还有孕妇用药对胎儿直接或间接作用的研究。不管哪种孕妇用药研究，都离不开孕妇人体试验。孕妇人体试验可以以非孕妇人体试验为基础，但不能由非孕妇人体试验替代。

孕妇受试者作为医药学研究的受试者，具有一般受试者的基本特征。但同时，孕妇受试者作为脆弱人群受试者，还具有非孕妇受试者不具有的特殊性。其特殊性就在于，她们是孕妇。在药物临床试验中，试验药物不仅作用于孕妇受试者，也会影响到胎儿，孕妇受试者比其他人群受试者承担着更大的风险。

2.3 保护孕妇受试者权益的法律、法规有待完善

为了保护母婴健康，2011年3月，世界卫生组织(WHO)发布了《母亲和儿童的重点药物目录》，该目录旨在帮助各国遴选和使用到能够最大限度地减少孕产妇、新生儿以及儿童发病率和死亡率的药物。

美国FDA经过多年的努力，于2014年12月4日公布了孕妇用药规则草案最终版本，经过半年的修订，于2015年6月30日正式实行，预计于3～5年内替代原有规则，所用药品完全除去ABCDX字母风险分类[9]。现行孕妇用药规则专门将孕妇用药暴露认证单独列出，并注明相关联系方式，目的是为了能够有更多的孕妇患者参加临床研究或临床检测[10]。孕妇是现行孕妇用药规则的最大受益者，然而能否进一步推动孕妇用药安全，还需要孕妇积极参与[11]。

在我国，《刑法》《执业医师法》《医疗机构管理条例》《药物临床试验质量管理规范》《药物临床实验伦理审查工作指导原则》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等法律、法规都对生物医药研究中的受试者权益保护做出了明确的规定，也对保障孕妇受试者等脆弱人群受试者安全做出了规定，提出要对孕妇、胎儿等脆弱人群进行特殊保护，但相关细则尚有待完善。

3 防控孕妇受试者风险的基本原则

孕妇受试者可能面对风险，是孕妇用药研究的最大障碍。一方面，由于医药学研究具有探索性，任何人体试验都不可避免地存在风险，孕妇用药研究受试者风险具有一定的必然性；另一方面，孕妇用药研究受试者面对的风险可能危及孕妇和胎儿，研究者难抉择，孕妇难接受、甚至根本无法接受。这个问题近乎无解。笔者认为，破解这个难题，还须从孕妇受试者风险最小化、最大限度地维护孕妇受试者权益的角度思考。

3.1 孕妇受试者风险最小化

最大限度地防范风险，实现孕妇受试者风险最小化，是孕妇用药研究必须首先解决的问题，也是孕妇用药研究人体试验伦理审查必须坚持的首要原则。

为实现孕妇受试者风险最小化，笔者提出五点建议。第一，通过缩小孕妇受试者范围，减少受试者风险。具体做法是，将孕妇用药临床研究受试者限定在患病孕妇群体，即孕妇用药临床研究人体试验排除健康孕妇。第二，建议孕妇用药研究开展0期临床试验。0期临床试验是指活性化合物在未正式进入临床试验之前，在少量人群进行微剂量的药物试验。0期临床试验的特点是剂量低、受试者数量少、给药时间短，从而降低临床试验受试者风险。第三，孕妇受试者临床试验风险以不大于常规医疗风险为度，即不大于与试验情况相类似的有并发症妊娠所采用的常规医疗程序风险。第四，为降低患病孕妇受试者在0期临床试验中的风险，要强化该试验药物的动物试验，强调动物试验对该试验药物安全性、有效性的证明。第五，加强对孕妇临床用药的跟踪评价研究，开展孕妇疾病治疗常用但非孕妇专用药物的临床循证研究。通过对孕妇临床用药的循证评价，确定这些药物治疗孕妇疾病的用法、用量，将孕妇疾病治疗的临床用药经验上升为临床用药规范。

3.2 孕妇受试者知情同意

尊重受试者是生物医药研究人体试验的道德底线。“受试者”称谓的严格表述是志愿受试者，他们签署了知情同意书，志愿参加医药学试验，他们的行为是一种奉献[12]。尊重受试者有许多要求，其中，知情同意至关重要。著名的《纽伦堡法典》第一条就明确规定：受试者必须对试验知识、信息有充分的理解，受试者的自愿同意绝对必要。《人体生物医学研究国际道德指南》第16条明确指出：知情同意书中对妊娠妇女及胎儿风险的详尽讨论，是使妇女能对参与临床试验做出理性选择的前提。在药物临床研究人体试验之前，必须进行该药物的动物妊娠风险试验，必须在人体试验知情同意书中将试验结果告知受试者[13]。

孕妇受试者知情同意的一个重要特点是孕妇受试者知情同意和孕妇配偶知情同意。道理很简单，在试验中，可能和孕妇同时面对风险的孕妇腹中胎儿，不仅是孕妇的，更是孕妇配偶的。所以，当孕妇人体试验直接、间接涉及或可能涉及胎儿时，在获得孕妇知情同意的基础上，还必须获得孕妇配偶的知情同意。当然，孕妇权益和其配偶权益比较，孕妇的权益是第一位的。因此，在一些情况下，可以只获得孕妇知情同意。这些情况包括，孕妇与胎儿“父亲”无婚姻关系、胎儿“父亲”不为胎儿承担责任、胎儿“父亲”的身份或下落无法确定、胎儿“父亲”无民事行为能力或暂时无行为能力[14]。

3.3 对孕妇受试者的合理补偿

生物医药研究中的受试者是人类健康事业的奉献者，理应受到尊重、得到补偿。尽管研究者和伦理委员会都恪守防范孕妇受试者风险的原则，最大限度地防范孕妇受试者风险，但生物医药研究中的风险是不可能从根本消除的，孕妇药物研究当然也不例外。在这个背景下，对孕妇受试者的补偿就尤为必要和重要。对孕妇受试者的补偿不同于非孕妇受试者之处，在于必须考虑到胎儿。

对生物医药研究人体试验受试者补偿已经有了明确的规定，但补偿的机制尚处于不断完善之中，在具体的补偿额度上也存在差异甚至差距。就孕妇受试者的补偿而言，可以借鉴美国“强制补偿”和“自愿补偿”相结合的做法。补偿既要充分考虑孕妇的权益，也要考虑胎儿的“权益”。“胎儿的权益”可以以补偿孕妇的方式由孕妇享有，也可以以补偿新生儿的方式待胎儿发育成熟出生后享有。

4 防范孕妇受试者风险的实践操作

4.1 加强防范孕妇受试者风险的制度建设

我国高度重视生物医学研究的伦理审查，伦理审查的体制机制建设进步很快，《执业医师法》《医疗机构管理条例》《药物临床试验质量管理规范》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》对有孕妇受试者权益保护的规定，从多角度保障了孕妇受试者权益，有力地规范、推动了生物医学研究的伦理审查工作。但从生物医学研究伦理审查的现实操作看，相关的法规、办法仍需完善、细化。2016年12月1日起施行的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(以下简称“2016审查办法”)为例，其第十八条“涉及人的生物医学研究应当符合以下伦理原则”第六款“特殊保护原则”虽然明确规定了“对儿童、孕妇、智力低下者、精神障碍患者等特殊人群的受试者，应当予以特别保护”，但怎样实施“特别保护”，并没有与之相对应的细则。

比如，孕妇受试者的知情同意就需要具体、明确的规定。实事求是地说，“2016审查办法”高度重视生物医药研究人体试验的知情同意原则，在多章、从不同的角度做了规定。第四条规定：“伦理审查应当遵守国家法律法规规定，在研究中尊重受试者的自主意愿，同时遵守有益、不伤害以及公正的原则”；第十八条第一款规定：“尊重和保障受试者是否参加研究的自主决定权，严格履行知情同意程序，防止使用欺骗、利诱、胁迫等手段使受试者同意参加研究”；第三十三条规定：“项目研究者开展研究，应当获得受试者自愿签署的知情同意书；受试者不能以书面方式表示同意时，项目研究者应当获得其口头知情同意，并提交过程记录和证明材料”；第三十四条规定：“对无行为能力、限制行为能力的受试者，项目研究者应当获得其监护人或者法定代理人的书面知情同意”。但就孕妇用药研究人体试验的知情同意而言，这些规定还不够具体，应该细化。因为，孕妇受试者腹中的胎儿不仅属于孕妇，也属于孕妇受试者的配偶。孕妇受试者配偶也和孕妇受试者一样，享有知情同意的权利。“2016审查办法”关于知情同意的规定都没有涉及孕妇受试者配偶知情同意的问题。当然，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》注重的是国家层面的普适性，但既然是“办法”，就要能操作，就应尽可能地无遗漏。笔者建议有关部门以修订《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》或出台该办法实施细则的方式，对包括孕妇用药研究人体试验在内的伦理审查做出更加明确的规定。

4.2 以防范孕妇受试者风险为目标的伦理委员会建设

防范孕妇受试者风险，对伦理委员会成员的基本素养提出了很高的要求。对孕妇药物研究项目的伦理审查，伦理委员会承担着特殊的道德责任。这源于孕妇受试者的奉献精神。为了解除疾病带给孕妇和胎儿的危害，制备防治这些疾病的有效药物，在机理研究、动物试验研究成功之后，必须在孕妇身上做试验。在孕妇身上做试验，孕妇受试者就要面对和承担危险。虽然，让孕妇受试者承担风险是不得已而为之，是“两害相权取其轻”，是为了许许多多的人能够在药物的安全性和有效性被证实后再使用这种药物，使许许多多的人最大限度地避免风险、获得利益。但是，这“两害”中的“轻”绝不能轻视[12]。由于孕妇药品研究人体试验中存在的不确定性，孕妇受试者的疾病有可能在研究中得到有效治疗，也有可能治疗效果不显著、无效果，甚至出现副作用。如果说，生物医药研究中的受试者从来都是受到尊重的，他们参与的医学研究将惠及社会大众，他们的行为是一种奉献，他们的精神应当弘扬；那么，带着腹中胎儿一起参加试验的孕妇受试者，其奉献精神尤其令人敬佩。所以，生物医药研究中孕妇受试者的安全理应得到最大限度地保护，伦理委员会成员要以高度负责的精神开展工作。

强化对孕妇药物研究的伦理审查，应建立专门的伦理审查委员会。顾名思义，“专门的伦理审查委员会”是指专门审查孕妇药物研究的伦理委员会。在组织建构上，可以是一级建制的专门审查孕妇药物研究的伦理委员会，可以是一级伦理审查委员会建制下的专门审查孕妇药物研究的二级委员会或曰分委员会，也可以是针对孕妇药物研究的具体内容、由相关委员组建的会议组织。组织形式可以不同，但防控受试者风险、维护受试者权益、严格把关的要求是相同的。

伦理审查是一个过程，严格把关，应落实在包括形式审查、主审委员审查、会议审查、跟踪审查在内的伦理审查各个环节上。当前特别要强化对生物药物研究的跟踪审查。跟踪审查是对通过会议审查、快速审查项目的接续审查，是防控医药研究受试者风险的重要保障。但是纵观全局，截至目前，伦理审查的跟踪环节仍比较薄弱，甚至缺如。跟踪环节万万不可忽略，因为，如果把会议审查或者快速审查通过、批准了一项研究作为一个时间节点的话，在这个时间节点前，人体试验的安全性只是理论上、技术上的推导和假说；在这个时间节点后，人体试验才实际开展，受试者的风险开始从前瞻性的逻辑推演和不可预测变为现实。显然，跟踪和密切关注现实的人体试验过程的意义更加重大。就孕妇药物研究的伦理审查而言，跟踪药物临床人体试验全过程，关注研究项目有没有严格按照既定计划执行，关注试验过程中孕妇的生理、心理变化，关注试验中是否出现了不良事件，关注孕妇受试者的权益是否真正得到保障等。

4.3 形成防控孕妇受试者风险的合力

生物医药研究受试者风险的防与控要形成合力[15]。防控孕妇受试者风险，包括防范、控制两方面含义。孕妇受试者风险的“防范”与“控制”有内在联系，却有质的不同。“防范”与“控制”是以风险的发生为界限的。“防范”主要做在风险发生之前，“控制”主要做在风险发生之后。尽管风险防范也有风险控制的意蕴，是将风险控制在其未然，控制风险发生的可能性，但风险防范强调的显然是在风险发生之前；风险控制则不同，尽管风险控制也有风险防范的意蕴，有效控制风险可以起到防范风险继续发展、遏制次生风险的作用，但风险控制强调的显然是在风险发生之后。为维护生物医药研究受试者的合法权益，最大限度地减小受试者风险，有效地预防风险和有效地控制风险是一个整体。在实际操作中，既要注重风险防范，也要注重风险控制，“防”和“控”必须无缝隙对接。但就逻辑关系、时间次序而言，孕妇受试者风险的防范更应强调。而伦理委员会所做的就是防范孕妇受试者风险的工作。伦理审查的重要意义、工作目标、评价标准都在于预防受试者风险，防患于未然。

当然，伦理委员会只是切实防范孕妇受试者风险的一个保障、一种力。必须与之形成合力的还包括体制机制的力、研究发起者的力、研究机构的力、研究者的力、临床医务人员的力、孕妇受试者(以及孕妇受试者配偶)的力等。

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〔修回日期 2017-01-20〕

〔编 辑 吉鹏程〕

Risk Prevention and Control of Pregnant Women in Drug Clinical Trials

TANGHong，ZHANGJinzhong

(SchoolofMedicalHumanities，TianjinMedicalUniversity，Tianjin300070，China，E-mail：1019261504@qq．com)

Pregnant women drug research is quite necessary and urgent, of which human trail is an important link. Pregnant women are vulnerable subjects, but they should not be excluded from drug clinical trials because of possible special risks. The governments should refine the relevant laws and regulations to standardize the clinical trials of pregnant women and safeguard their rights and interests. In order to prevent and control the risks of human trail in pregnant women drug research, it is suggested that the subjects should be limited to the pregnant women who are ill and carry out the 0 phase clinical trial of pregnant women drug research. The ethical review of pregnant women drug research should adhere to the principle of risk minimization, informed consent and reasonable compensation.Meanwhile, the ethical review should emphasize the tracing review. Risk prevention and control of pregnant women in clinical trials should form a joint force.

Pregnant Women Subjects; Clinical Trial; Ethical Review; Risk Minimization; Informed Consent

*通信作者，E-mail: jzh097@126.com

R-052

A

1001-8565(2017)03-0267-06

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.03.01

2017-01-07〕