聚乙二醇化干扰素α联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝疗效观察*

熊清芳，黄 平，钟艳丹，冯晓宁，王华利，杨永峰

(东南大学附属第二医院肝病科，江苏 南京 210003)

聚乙二醇化干扰素α联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝疗效观察*

熊清芳，黄 平，钟艳丹，冯晓宁，王华利，杨永峰**

(东南大学附属第二医院肝病科，江苏 南京 210003)

目的 评估聚乙二醇化干扰素α(Peg-IFN α，PI)和阿德福韦酯(ADV)联合治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(CHB)48周的临床疗效。方法 将我科收治的HBeAg阳性CHB患者80例分为3个组，其中PI/ADV组25例，采用PI(180 μg/周或 1.0-1.5μg/kg/周，皮下)联合ADV(10 mg/d，口服)；单用PI组20 例；单用ADV组35 例。比较治疗48周后三组谷丙转氨酶(ALT)复常率、HBV DNA转阴率(<500 IU/mL)、HBsAg和HBeAg阴转率以及血清学转换率；HBsAg和HBeAg下降水平。结果 治疗48 周时，PI/ADV组ALT复常率(84%)与PI组(55%)相比有统计学意义(P<0.05)；PI/ADV组与ADV组(85.71%)相比无统计学意义(P>0.05)。PI/ADV组(76.0%)HBVDNA转阴率与PI组(45.0%)相比有统计学意义(P<0.05)，与ADV组(80%)相比无统计学意义(P>0.05)。治疗48周PI/ADV组、PI组、ADV组HBeAg血清学转换率和阴转率分别为28.0%、25.0%、8.5%；32.0%、30.0%、14.28%，无统计学意义(P>0.05)。HBsAg消失率PI/ADV组 4.0%，PI组5.0%，ADV组0%，无统计学意义(P>0.05)。治疗48周PI/ADV组、PI组HBeAg和HBsAg平均较基线下降分别为(312.23±288.36)S/CO、(347.70±294.81)S/CO；(7045.8±4173)IU/mL、(5495.2±1664.4)IU/mL比较无统计学意义(P>0.05)；但与ADV组[(178.48±91.59)S/CO、(3071.8±2421.97)IU/mL]比较均有统计学意义(P<0.05)。结论 PI/ADV组比PI组有较高的ALT复常率和HBV DNA转阴率；PI/ADV组较ADV组HBsAg、HBeAg下降较快；有一定的优势。

慢性乙型；乙型肝炎E抗原；聚乙二醇干扰素α；阿德福韦酯

慢性HBV感染可发展为慢性肝炎、肝硬化和肝癌。及时进行抗病毒治疗可以使慢性乙肝患者肝脏炎症得到控制，降低发展为肝硬化、肝癌的风险[1-2]。到目前为止，已有两类药物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，一类是单纯抑制病毒的核苷(酸)类，一类是具有抑制病毒及免疫调节双重作用的干扰素。核苷(酸)类似物抑制病毒作用强，e抗原血清学转换率比较低,疗程较长，不良反应较少，易耐药等。而干扰素疗程相对固定，表面抗原、e抗原转换率相对较高，但耐受性差,副作用多,费用高等缺点；根据这两类药物不同的作用位点，是否联合使用两类药物，从而起到协同作用？现尚无统一的结论，因此，本研究观察了聚乙二醇化干扰素(Peg-IFNα，PI)联合阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 自2011～2015年南京市第二医院收治的80例HBeAg阳性慢性乙肝患者。诊断、排除标准参照2015年中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。入选患者HBsAg(+)>6个月，HBeAg(+)，抗-HBc (+)，血清HBV DNA载量≥105IU/mL，血清ALT≥2倍正常值上限。所有病例未接受过抗病毒或影响机体免疫的药物治疗，并排除肝硬化、肝癌及重叠其他病毒性肝炎或自身免疫性肝病，无酗酒史、非孕妇者，无骨髓抑制者，无明显的心、脑、肾、神经、精神病和不稳定糖尿病患者。

1.2 研究方法 采用回顾性研究，80例HBeAg 阳性慢性乙肝患者分为三组。PI/ADV组：PI(180μg或1.0～1.5μg/kg，皮下注射，1次/周)联合ADV(10mg,口服，1次/d)治疗25例;PI组：以PI(用法同上)治疗20例；ADV组：以ADV(用法同上)治疗35例。所有患者每月复查血常规、肝肾功能，每3个月复查甲状腺功能、自身免疫抗体、HBV DNA、乙肝两对半。治疗48周后比较三组谷丙转氨酶(alanine aminotransferase ,ALT)复常率、HBV DNA转阴率(<500 IU/mL)、HBsAg和HBeAg消失率以及血清学转换率；HBsAg(IU/mL)和HBeAg(S/CO)下降水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 15．0统计软件储存和分析数据。多组计数指标采取行列表χ2检验；多组计量资料常规进行方差齐性检验和正态性检验，数据以均数±标准差(mean±SD)表示；采用one way ANOVA模块进行F检验，两组之间比较SNK采用独立样本t 检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线临床特征比较 PI/ADV组、PI组、ADV组性别比分别为16/9、13/7、25/10；构成比比较无统计学意义(χ2=0.443；P=0.80)、年龄、ALT、AST、 HBsAg、 HBeAg、HBV DNA等基线时情况比较皆无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组基线时临床特征比较

2.2 各组ALT复常率比较 治疗48周PI/ADV、PI、ADV组ALT复常率分别为84%(21/25)、55%(11/20)、85.71%(30/35)，有统计学意义(χ2=7.76,P=0.02)。PI/ADV组与PI组相比有统计学意义(χ2=4.54,P=0.03)；PI/ADV组与ADV组相比无统计学意义(χ2=0.03,P=0.85)。

2.3 各组HBV DNA转阴率比较 治疗48周PI/ADV组HBV DNA转阴率(19/25 ,76.0%)与PI组(9/20，45.0%)相比有统计学意义(χ2=4.54,P=0.03);与ADV组(28/35，80%)比较无统计学意义(χ2=0.14,P=0.71);三组相比有统计学意义(χ2=8.05,P=0.01)

2.4 各组HBeAg血清学转换率、阴转率、下降水平比较 治疗48周HBeAg血清学转换率：PI/ADV组28.0%(7/25 )、PI组25.0%(5/20 )、ADV组8.5% (3/35)，组间无统计学意义(χ2=4.29,P=0.12)。治疗48周HBeAg阴转率：PI/ADV组32.0%(8/25)、PI组30.0%(6/20)、ADV组14.28% (5/35)，组间无统计学意义(χ2=3.19，P=0.21)。治疗48周HBeAg较基线下降：PI/ADV组(312.23±288.36)S/CO与PI组(347.70±294.81)S/CO比较无统计学意义(P=0.58)；但均与ADV组(178.48±91.59)S/CO比较有统计学意义(P<0.05)。

2.5 各组HBsAg血清学转换率、阴转率、下降水平比较 治疗48周HBsAg阴转率:PI/ADV组4.0%(1/25)、PI组5.0% (1/20)、ADV组0%(0/35)，三组无统计学意义(χ2=1.64,P=0.44)，三组皆无HBsAg血清学转换。治疗48周HBsAg较基线下降：PI/ADV组均值(7045.8±4173)IU/mL；PI组均值(5495.2±1664.4)IU/mL,两组比较无统计学意义(P=0.06)，但均与ADV组(3071.8±2421.97)IU/mL比较有统计学意义(P<0.05)。

2．6 不良反应 大多数应用PI的患者开始治疗1月内出现发热、头痛、肌肉酸痛等流感样症状；有白细胞、中性粒细胞下降，少数出现血小板下降，一般不需特殊处理，少数患者加用粒细胞集落刺激因子，能逐渐自然缓解。未发现 ADV 所导致的肾损害以及范可尼综合征等不良反应。

3 讨 论

随着慢性乙肝抗病毒药物的陆续问世和使用，越来越多的临床数据表明：抑制病毒能够延缓疾病的进展，甚至能使已出现肝纤维、甚至部分肝硬化的病理损伤发生逆转，原发性肝癌的发生率明显减少[1-3]。因此慢性乙肝的抗病毒治疗被认为是控制疾病进展的关键环节。

然而HBV侵入肝细胞后，能在肝细胞核形成共价闭合环状DNA (covalently closed circled，cccDNA)，是HBV复制的原始模板,加之cccDNA半寿(衰) 期较长，现有的2类药物无论是干扰素还是核苷(酸)类似物都不能从体内彻底清除cccDNA，是乙肝病毒复发或再燃的根源[4-5]。

现有的国内外慢性乙肝防治指南[1-2]都把慢性乙肝的治疗终点分为：理想终点、满意终点、基本终点；然而一个长达5年的阿德福韦酯治疗 e抗原阳性慢性乙肝患者较大样本(390例)研究证实：不到1/3的患者达到满意治疗终点(e抗原血清学转换率29%)；达理想治疗终点更低(HBsAg 血清学转换率仅 1.0%)，但 5年耐药率却高达14.6%[6]，还可能出现肾损害，甚至范克妮综合征[7]等副作用；其它的核甘类药物有效率相似[8]。聚乙二醇干扰素疗程固定，HBeAg血清学转换率和HBsAg血清学转换率相对稍高,但病毒学应答较低[9]。近年有研究证实同步联合干扰素和核苷(酸)类似物较干扰素单药在HBeAg血清学转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率。也有研究报道初始联合并未提高HBeAg 血清学转换率以及HBsAg清除率[10-12]。对初始联合疗效仍无定论。

有研究证实Peg-IFNα-2a 和2b在治疗慢性乙肝无明显差别[13]。我们回顾性统计了Peg-IFNα-2a 或2b单用或联用ADV治疗HBeAg阳性慢性乙肝80例患者；证实PEG-IFNα联合ADV治疗48周在病毒和炎症的控制上有一定的优势；也就是达到治疗基本终点有一定的优势；而HBeAg和HBsAg的血清学转换率和消失率并无明显差别，说明达到满意终点及理想终点效果不佳。与干扰素联合其它的核苷类药物报道一致，同时在 HBeAg阴性的慢性乙肝48 周治疗中也得出了相同结论[14-16]。但本研究发现HBsAg、HBeAg下降水平较大，说明干扰素在耗竭表面抗原和E抗原上有一定的优势；而有研究报道HBsAg 水平反映了HBeAg阳性患者的 HBV 原始模版链cccDNA转录活性[17]。预示联合治疗在耗竭 cccDNA有一定的优势。与其它报道一致[16]。那么延长联合治疗的疗程是否能增加HBeAg和HBsAg的血清学转换率？因经济条件的限制，本研究大多数患者未能继续治疗；据已有的报道适当延长联合治疗疗程可提高病毒学及血清学应答[18]。同时选择特殊的人群、序贯联合2类药物治疗，可能有更好的效果[12]。联合治疗副作用无明显增加，说明联合治疗是安全的。

总之，初始联合聚乙二醇干扰素和阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝在炎症控制、病毒学转阴、表面抗原和e抗原的下降上有一定的优势，安全性也较好；需更大的样本量以及延长疗程进一步证实。

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Therapeutic Effect of Pegylated Interferon α combined with Adefovir Dipivoxil in the Treatment of HBeAg-positive Chronic Hepatitis B Patients

XIONG Qing-fang，HUANG Ping,YANG Yong-feng，et al

(LiverDiseaseDepartment,theSecondHospitalofNanjing,AffiliatedtoMedicalSchoolofSouth-EastUniversity,NanjingJiangsu210003,China)

Objective To observe the clinical effect of pegylated interferon α( Peg-IFNα,PI) combined with adefovir dipivoxil ( ADV) in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B patients(CHB).Methods 80 patients were divided randomly into three groups: PI/ADV group(Peg-IFNα，180 μg/week or 1.0-1.5μg/kg/week，ADV,10 mg/day)，PI group and ADV group.All patients were treated for 48 weeks．The ALT normalization rate，HBV DNA negative conversion rate，and the HBeAg and HBsAg seroconversion and clearance rates were evaluated．In addition，the levels of HBsAg and HBeAg were also measured and compared with the basal levels.Results Compared with PI group，the ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate in PI/ADVgroup were significantly improved in HBeAg-positive CHB after treatment for 48 weeks(P<0.05)，but there had no significant difference between PI/ADV group and ADV group.The HBeAg and HBsAg seroconversion and clearance rates at 48th week showed no statistical significance amont the three groups.The levels of HBeAg and HBsAg at 48th week in PI/ADV group was much lower than those of the ADV group(P<0.05),but it had no statistic significance as compared to PI group.Conclusion Therapeutic effect of pegylated interferon α combined with adefovir dipivoxil(ADV) is superior to monotherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients.

Chronic hepatitis B;HBeAg;Pegylated interferon α;Adefovir dipivoxil

南京市医学重点科技发展项目(ZKX12039)

R512.6

A

2095-4646(2016)06-0474-04

10.16751/j.cnki.2095-4646.2016.06.0474

2016-08-11)

**通讯作者，E-mail：tongxqf@163.com