RBM8a基因的基本生理功能和病理生理研究进展

邹东华,吴原

(1.广西南宁市第一人民医院神经内科，530022；2.广西医科大学第一附属医院神经内科)

·综述·

RBM8a基因的基本生理功能和病理生理研究进展

邹东华1,吴原2

(1.广西南宁市第一人民医院神经内科，530022；2.广西医科大学第一附属医院神经内科)

真核生物mRNA的生物合成包括细胞核前体mRNA转录后修饰、mRNA的出核转运以及监控过程。剪接后的mRNA可与外显子连接复合体结合，外显子连接复合体(EJC)参与协调某些 mRNA生物合成的下游步骤。作为EJC核心蛋白之一的RBM8a,与其他核心因子一起参与无义介导的mRNA降解以及增强翻译过程。此外，RBM8a还参与其他的细胞进程，RBM8a基因突变或异常表达可导致生理异常及病变。

外显子；蛋白质生物合成；突变；生理学过程

RNA转录后修饰是真核基因表达的关键步骤，其高度参与细胞分子进程中的各种过程。转录过程中,初始的转录产物经过5′端加帽,3′端去尾剪接,聚腺苷酸化以及剪接，将内含子去除,最终成为成熟的mRNA。RNA剪接的过程中,一组特异的蛋白构成了外显子连接复合体(EJC)被装载到剪接后的mRNA上[1]。EJC参与了mRNA的成熟过程,包括mRNA的剪接、出核转运、无义介导的mRNA降解(NMD)以及翻译。EJC 以eIF4AⅢ、RBM8a、果蝇 Mago nashi基因产物的同源蛋白MAGOH 、Barentsz (BTZ) 为核心元件[2]。一些外周蛋白参与形成EJC的外壳，并且参与mRNA的代谢过程[3]。NMD作为mRNA的监控通路，其降解含有提前终止密码子(PTC)的异常mRNA[4-5]，Upf3与 Upf2 将Upf1 结合至EJC,其与上游的核糖体相互作用触发NMD[6]。

全基因组分析指出，EJC不仅结合于大多数外显子，还结合于编码序列的非经典剪接位点以及 5′端和3′端的非翻译区，EJC与富含丝氨酸-精氨酸的剪接因子相关的蛋白多聚体能促进剪接后的mRNA的包装、压缩和后续 mRNA 生物合成步骤[7]。此外,在各种细胞生物进程中，EJC的单独元件也能产生独特的EJC-依赖性的功能[8-10]。本文主要针对RBM8a的各种功能及其在疾病的发病机制中潜在的作用。

1 RBM8a为 EJC的核心蛋白之一

RBM8a基因最初被认为是一个在mRNA剪接与RNA结合的核蛋白。从酵母到人类组织，RBM8a 及其异质二聚体伴侣Magoh均相当的保守，Magoh 与RBM8a高度亲和力的区域结合，并且覆盖在RBM8a的RNA结合表面[11]。大部分脊椎动物以及酵母RBM8a的C-端含有2个连续的精氨酸/丝氨酸(RS)二肽。RS二肽的磷酸化能调节RBM8a与其他mRNA 生物合成因子的关联并产生相应的细胞功能。例如,磷酸化的RBM8a并不与NMD因子相互作用,提示RBM8a的磷酸化在最初的翻译过程或在胞核中阻止非特异性的NMD复合物形成，从而对NMD复合物进行重塑[12]。此外,邻近RS二肽的精氨酸残基能被甲基化,从而拮抗RS二肽的磷酸化。因此,磷酸化与甲基化间的相互影响可能具有调节RBM8a各种功能的作用。

在EJC的核心区域，RBM8a 并不直接与mRNA结合，而是通过eIF4AⅢ 非序列依赖的与外显子连接，在ATP的作用下，2个eIF4AⅢ的RecA区域形成RNA钳与磷酸盐-核糖骨架的6个核苷酸相互作用[13-14]。RBM8a-Magoh 直接与eIF4AⅢ相互作用并抑制其ATP酶的活性，确保 EJC核心区域与RNA 结合的稳定性[15]。mRNA出核转运至胞质后，EJC核心区域仍然与mRNA 结合，在翻译时两者才分离，RBM8a-Magoh随后又回收转运至胞核。

2 RBM8a的定位

RBM8a主要存在于核浆，主要来往于胞核与胞质。RBM8a 能单独的进出胞核，或者与Magoh结合的方式进出。在细胞核中，RBM8a 以及其他的EJC 核心因子处于RNA-蛋白复合体的中心,外面包绕着富含剪接因子的斑点，EJC 核心区域被组装至剪接后的转录产物[16]。在胞质中，RBM8a-Magoh 与eIF4AⅢ 都不含有特殊RNA 颗粒、应激颗粒以及细胞质加工小体——P小体[17]。P小体是胞质转化灶，内含翻译后的沉默RNA，沉默RNA会被降解或重新进入翻译池中[18]。有研究报道，某些NMD 因子通过P小体回收循环，并且在mRNA降解中断后积聚在P小体中[19]。胞质中P小体上的RBM8a相当少，但可通过阻断NMD复合物的分解轻微地增加[19]。但是，RBM8a的缺乏会阻碍P小体的形成或积聚,提示RBM8a在P小体的生物合成上起重要作用[20]，此外,磷酸化的RBM8a突变体过表达可诱导P小体的形成[20]。或许阻断RBM8a的去磷酸化能阻止mRNA-降解因子的回收利用，反之则导致其在P小体中的聚集。总之,上述研究体现出RBM8a的磷酸化/去磷酸化循环在重塑剪接后的mRNA-蛋白质复合体(mRNPs)中的重要作用，且极有可能决定mRNA的最终结局。

3 RBM8a在mRNA代谢中的主要功能

3.1 RBM8a在NMD过程中的重要作用 RBM8a与NMD过程中的报告mRNA 3′非翻译区结合能诱导其降解[21]，因此，RBM8a的缺乏会阻碍降解未成熟的终止密码子(含有转录产物)，提示RBM8a在NMD过程中具有重要作用。RBM8a-Magoh直接与Upf3相互作用，形成NMD激活复合物。早期的研究表明，对于RBM8a介导的NMD必须有Upf2的参与。但是,独特的NMD分支通路被认为是以其他的必须辅助因子以及底物为基础[22]。与RNPS1介导的NMD比较，RBM8a-Magoh介导的路径可能对Upf2的依赖程度更轻,提示 RBM8a在其他的NMD通路中作用不同[22]。此外,有研究报道RBM8a也参与自动防错的NMD过程,该过程中3′非翻译区的序列要长，并且对EJC的依赖要少[23];然而，不管RBM8a与3′非翻译区的结合，还是通过RBM8a增强翻译帮助实现自动防错的NMD都还需要进一步的研究。因此，个别的EJC因子可能通过与某些NMD因子相互作用决定某些mRNA的最终命运，或在应答特定细胞信号通路起作用。

3.2 RBM8a 可增强RNA的翻译 目前许多学者认为，剪接可增强mRNA 表达水平,其部分机制通过EJC实现[24]。EJC 在5′端帽结合复合物介导的翻译过程中有特殊重要的作用，通过该机制可增强NMD 过程[25]。eIF4AⅢ 直接与帽结合复合物依赖的翻译起始因子相互作用,以此富集翻译起始因子eIF3复合体，进而有利于40S核糖体亚单位装载至mRNA的5′端RBM8a-Magoh 与其伴侣RBM8a-Magoh (PYM) 蛋白相互作用，该蛋白作为刺激因子，通过桥接EJC与48S转录前起始复合物，促进翻译过程[26]。RBM8a 或 Magoh与包含内含子的荧光素酶转录产物结合，可使增加翻译的数量。RBM8a的缺乏可抑制剪接依赖性的翻译活化,提示其在增强翻译过程中的重要作用，且相似的效果在eIF4AⅢ 上也被发现。此外，MLN51的过表达能增加翻译产物。但是，也有研究发现RBM8a 在翻译的早期步骤中起作用,而 eIF4AⅢ 激活翻译是在80S 核糖体复合物的形成之后。或许EJC因子在促进翻译的过程中通过各种机制及调节各种特定基因起协调作用，而不是调节翻译产物的数量。有研究发现，RBM8a能与mRNA 5′帽结合，提示RBM8a可能通过与后者的相互作用，从而实现对翻译的调节[20]。

4 RBM8a在各种生物过程的其他功能

4.1 RBM8a促进PRMT5的活性 Chuang等[27]研究发现，RBM8a 在促进甲基转移酶复合体的活化有新的功能。RBM8a-Magoh二聚体能特异性地与胞质中的甲基转移酶复合体(包含PRMT5、pICln以及MEP50/WD45)相互作用[28]。PRMT5 能对称地甲基化精氨酸以及作用于各种底物,包括小核核糖核蛋白(snRNPs)体的Sm蛋白[29]。在snRNP的合成过程中,胞质的运动神经元存活复合物有利于将甲基化的Sm蛋白组装至snRNA上。在体外，RBM8a 可增强 PRMT5介导的Sm蛋白甲基化[27]。RBM8a的过表达可增强Sm 蛋白甲基化及组装，该机制的实现是通过诱导包含多聚化PRMT5的大型甲基转移酶复合体的形成[27]。RBM8a 参与snRNP 生物合成的发现，提示RBM8a 能将snRNP的产生与前体mRNA的剪接与成熟相协调,并可能对mRNA的表达进行精细的的调整。

4.2 RBM8a可抑制 mRNA 脱帽 RBM8a-Magoh能特异性地与mRNA脱帽复合体及mRNA 降解因子结合,但eIF4AⅢ 及MLN51无法与之结合,提示RBM8a具有特殊的EJC依赖性调节mRNA降解的功能[20]。确实,RBM8a能直接与Dcp2相互作用，并且在体内能抑制Dcp2 的脱帽活性。RBM8a的过表达能阻碍报道mRNA的降解[20]。虽然机制仍然不清楚,但是不管RBM8a 是否结合到5′帽端，其在阻碍mRNA 的降解过程中都是必须的。另外值得关注的是,对于帽端结合以及mRNA的稳定性，RBM8a 的作用类似于特异性脱帽调节因子 VCX-A。VCX-A 可能在脑发育中起作用,其缺失与智力障碍相关[30]。初级皮层神经元的轴突与树突中均可检测出RBM8a的存在。脑中RBM8a的功能获得型突变或过表达可导致行为异常[31]。因此,明确神经元中RBM8a 如何调控mRNA监控,或EJC依赖或非EJC依赖路径的mRAN降解具有重要意义。

4.3 RBM8a 可调节RNA的可变剪接 RBM8a及其他的某些 EJC 因子能直接地调节可变剪接，因为EJC 核心元件装载到前体mRNA是在剪接完成之前，而且在后期的剪接体复合物中也可检测得到[32]。研究表明 EJC 因子特异性地调节凋亡因子的可变剪接,从而拮抗细胞的凋亡[3]。RBM8a的缺乏可增强Bcl-x,Bim,Mcl1凋亡异构体的表达，从而促进凋亡。RBM8a是在人间皮瘤细胞系中细胞增殖与凋亡相关基因的功能缺失筛查中发现[33]，提示RBM8a 可能作为抗凋亡因子以及调节细胞的活性。Magoh以及某些其他EJC 因子可特异性的调节可变剪接RAS/MAPK signaling因子[34]。但是,不管EJC介导的剪接调控如何实现以及是否功能上与NMD有关都需要进一步的研究。

4.4 RBM8a 在细胞周期控制中的作用 NMD因子缺乏能阻碍细胞增殖并导致细胞周期退出和一些NMD 因子调节基因组的表达，这些基因组与特殊的生物进程有关,包括细胞周期进程[35]。敲除或沉默个别EJC 核心因子可导致有丝分裂纺锤体缺陷以及增加DNA损伤[8]。此外，Magoh在小鼠神经干细胞的分裂以及在神经祖细胞有效中心体成熟中起特殊作用[8]。RBM8a的缺乏可导致 G2/M期阻滞，随后引起凋亡,但是RBM8a的过表达也会导致细胞死亡[36]。RBM8a-Magoh有可能连同其他mRNA监控因子,特异性地通过与剪接耦合的NMD机制，调控细胞周期相关的转录产物的表达,并以此调节细胞活性。巧合的是,大部分研究报道发现，由于NMD靶向分子编码细胞周期抑制性因子及凋亡前体因子,NMD衰减造成癌细胞对化疗药物更为敏感，进而诱导癌细胞凋亡[37-38]。然而,有研究发现RBM8a 与Magoh 定位于中心体，提示了两者在中心体调控中的潜在作用。中心体不仅对于有丝分裂纺锤体形成至关重要，还对G2/M 检查点控制及 DNA损伤通路至关重要。因此，RBM8a 可能在有丝分裂进程中起重要作用或是该过程中的调节子。

5 RBM8a在疾病生理及病理中的作用

5.1 RBM8a与血小板减少-桡骨缺少综合征(TAR) 研究显示，RBM8a与TAR综合征有关[2,39]。TAR综合征以血小板减少与桡骨缺失为特征，其原因一部分在于RBM8a 等位基因的缺失，该基因在染色体1q21.1区带编码RBM8a基因[39]。需要特别指出的是,TAR综合征患者骨髓中血小板前体数量明显减少。有研究显示，造血特异性的Upf2缺失导致造血干细胞的缺乏。因此，RBM8a 以及一些NMD 因子也许特异性地调节与造血细胞增殖有关的基因表达。此外,染色体1q21.1 近侧区基因的缺失与一系列发育，尤其是与大脑的发育迟缓有关[40],提示RBM8a 和/或邻近的基因在大脑发育中起重要作用。

5.2 RBM8a 在神经发育中的作用 RBM8a缺失的TAR 患者表现出明显的智力障碍，RBM8a在神经元中表达提示RBM8a在神经发育及功能中起作用[40]。此外,一些 EJC/NMD 因子(包括 RBM8a)拷贝数变异也能导致神经精神疾病[31]。有研究也发现过表达小鼠齿状回的RBM8a可导致异常的情绪性行为。此外,RBM8a与mRNA 转录产物的结合可影响突触可塑性,其在培养的神经元中过表达可影响微型兴奋性突触后电流,提示突出联系增加。诱变筛查显示Magoh 单倍体不足可导致小头畸形，这是因为中间神经祖细胞的缺乏以及神经元的凋亡[8]。Magoh参与神经干细胞的分裂以及在神经发生过程中，控制小头畸形-相关蛋白的表达水平[8]。值得注意的是，MagohB与Magoh 的结构相似,因而功能上也与Magoh相似,但其表达受到的调控方式不同[41]。此外,RBM8a周围的基因微缺失也与智力障碍以及小头畸形有关[40,42],提示RBM8a-Magoh 在神经发育中的重要作用。而RBM8a 或Magoh 的缺失可破坏有丝分裂纺锤体的定向与完整、染色体数量以及基因组的稳定性，这些都提示大脑发育过程中两者在神经发生和发育中的潜在作用[8]。此外，RBM8a 与 Magoh在中心体中的作用也有助于神经发育中神经元分裂。

有研究证实了RBM8a基因在神经祖细胞的增殖和分化中扮演着重要的作用。沉默RBM8a明显降低了神经祖细胞增殖，促进神经祖细胞分化并转移到皮质外层，沉默RBM8a基因还促进细胞周期退出而使皮层细胞转入分化阶段。相反，过表达RBM8a减少细胞分化和转移至皮质外层，并使得神经祖细胞保持在室管膜层和室管膜下层增殖，而且过表达RBM8a基因还抑制细胞周期退出而使皮层神经祖细胞保持在增殖阶段。这些功能研究表明过表达RBM8a促进增殖、抑制分化，而沉默RBM8a会促进神经细胞分化，抑制增殖。因此，保证RBM8a在一个合适的水平对胚胎大脑的发育具有十分重要的作用[43]。

其次，通过对比与现有的精神分裂症高危因子数据库是否与RBM8a调节的基因有重叠。使用超几何分配分析，研究显示，阿尔茨海默病、自闭症、精神分裂症的许多高危易感基因与过表达RBM8a的下游基因重合[44]，此研究结果提示RBM8a基因与这些神经精神疾病密切相关。

5.3 RBM8a在其他疾病中的潜在作用 系统性红斑狼疮患者体内存在Sm蛋白的自身抗体。抗-Sm 的自身免疫应答设计到各种Sm蛋白表位，包括Sm D1与D3上精氨酸-甘氨酸重复序列中被对称性二甲基化的精氨酸[45]。Sm蛋白甲基化上的差异可能导致了自身抗体表达与亲和性上的明显差异[46]。因此,RBM8a 可能通过PRMT5介导的蛋白甲基化改变了TAR患者的免疫功能，RBM8a 尚可抑制mRNA 脱帽、调节可变剪接,并通过这些机制影响转录组信息。

6 总结与展望

RBM8a 参与mRNA合成与翻译的诸多步骤，并可能在其他的细胞进程(如中心体控制)中起独特作用，但仍有许多问题有待进一步研究明确。

越来越多的研究发现存在各种 NMD 靶向特性,比如非典型的长序列3′ 非翻译区以及上游可读框。此外，EJC 也结合于非翻译区，如非经典的剪接位点，因此,明确非经典的NMD事件表现出对EJC复合体不同程度的依赖，还是其与EJC有联系，这些均具有非常重要的意义。此外,有研究表明eIF4AⅢ结合至转录产物的5′ 非翻译区，并有利于转录产物的翻译。或许RBM8a也具有优先的靶向分子，并且通过不同机制调控它们的表达。

近期的研究发现细胞信号通路可对NMD产生作用。在富营养条件下,mTOR活化的激酶 S6K1被富集至EJC，合成mRNA并促进其翻译[47]。细胞处于应激时，NMD普遍性的受到抑制,但是选择性的翻译可能被保持，以帮助细胞适应及生存[48]。但仍然没有明确EJC元件是否被修改以及EJC的活性是如何被各种刺激因子调控。研究表明，RBM8a的磷酸化/去磷酸化调节其与NMD机器翻译因子的相互作用。因此，RBM8a可能是细胞信号激酶的靶向分子。但是，这些观点以及RBM8a的功能仍需进一步的研究以明确。

EJC 与NMD因子特异性地参与到细胞周期进程的控制以及维持基因的稳定性。此外,中心体元件也包括RNA,其被认为与纺锤体相互作用，从而在干细胞的分裂过程中影响中心体的定位[49]。RBM8a与Magoh是通过与中心体RNA的相互作用，还是特异性的参与中心体局部mRNA的翻译，从而调控有丝分裂，这也仍需进一步的研究。

最后,EJC以及NMD因子在神经发育疾病中的作用也需要进一步加强研究。NMD与可变剪接密切关联，并消除异常的剪接产物以确保正确的基因表达。神经元中大量的可变剪接可能增加了其对NMD的敏感性。然而,RBM8a在神经元mRNA表达以及在神经干细胞分裂中的特定作用，需要进一步研究。

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The primary physiological function and research progress ofRBM8a

ZouDonghua*,WuYuan

(*DepartmentofNeurology,theFirstPeople′sHospitalofNanning,Nanning530022,China)

WuYuan,Email:wuyuan90@126.com

The biosynthesis of eukaryotic mRNA includes post-translational modification of nuclear precursor mRNA ,nuclear translocation and monitoring of mRNA .The spliced mRNA can combine with Exon-Junction complex (EJC),and EJCs are involved in coordinating the downstream steps of some mRNA biosynthesis.One of the EJC′s core protein,RBM8a,along with other core key factors are involved in nonsense- mediated mRNA degradation and enhance the translation process.In addition,RBM8a also takes part in other cellular process.RBM8a gene mutation or abnormal expression can lead to physiological abnormalities and lesions.

Protein biosynthesis；Exons；Mutation；Physiological processes

国家自然科学基金项目(81560205)；广西自然科学基金项目(2012GXNSFAA276028)；广西自然科学基金项目(2016GXNSFCA380012)

邹东华，医学博士，副主任医师，Email：danvor0922@hotmail.com

吴原，医学博士，教授，Email:wuyuan90@126.com

R394;R329.3

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.02.032

2016-08-17)