美国FDA增材制造医疗器械技术考量指南简介及思考

张世庆 闵玥 孙嘉怿 刘斌 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

◎ 专题·增材制造

美国FDA增材制造医疗器械技术考量指南简介及思考

张世庆 闵玥 孙嘉怿 刘斌＊国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

定制式医疗器械因其种种优势，已成为医疗行业关注的焦点之一，增材制造是其主流技术手段，但与标准化生产产品相比，其安全有效性评价尚未完善。文章简要介绍了美国FDA增材制造医疗器械技术考量指南相关内容，并就行业关注的焦点问题，如质量体系和过程控制、临床评价等提出了几点建议，以期为相关人士提供参考。

定制 增材制造 医疗器械

区别于传统的等材制造和去材制造技术，增材制造是采用材料逐渐累加的方法制造实体零件的技术，是一种以数字模型文件为基础，通过软件与数控系统将专用的金属材料、非金属材料以及医用生物材料，按照挤压、烧结、熔融、光固化、喷射等方式逐层堆积，制造出实体物品的制造技术。与传统加工技术相比，增材制造技术优势明显，其生产不需要模具，可按需要一次成型，设计交付周期短，能够完成传统技术难以或无法实现的复杂的多孔结构、曲折内部通道和内部支撑结构等制造。

增材制造技术对于医疗器械，尤其是定制式医疗器械的发展有着重要的推动作用，但与标准化产品相比，定制式医疗器械因其设计各异、数量少、发展历程短，致使其安全有效性评价体系尚未完善。有鉴于此，美国FDA发布了增材制造医疗器械技术考量指南，旨在指导相关生产研发和注册人员，以提高定制式产品上市的效率和质量[1]。现就该指南相关要点进行简要介绍，并提出几点思考，希望能为相关人士提供借鉴。

1.美国FDA指南简介

对于增材制造医疗器械需要考量的技术要素，该指南按分别从不同的环节进行了阐述。

1.1 数据输入

增材制造医疗器械的临床设计输入一般由临床医生和工程人员共同完成，主要包括测量、临床评估、患者影像等。数据输入相关的参数，如影像特征、分辨率、图像处理算法、拍摄部位的结构特征、解剖标记物的清晰度等，都应明确，其中的可调节参数和参数范围等，也应一并明确。增材制造的医疗器械，从数据获取、设计到生产制造，涉及不同的软件，考虑到每个软件都有自己的数据格式和参数，所以软件之间的数据接收和转换的效率和质量会影响最终器械的性能。对于文件的转换和兼容，FDA建议采用ISO/ASTM 52915中推荐的AMF格式，并建议进行过程确认。对于软件的任何变更，应有纪录，且该变更应经过验证。

1.2 打印设计

数字设计完成后，打印设计也是一个非常重要的过程。器械或组件在打印空间的位置、打印方向和行驶路径对产品质量，如产品性能、表面光洁度、后处理的难易程度等都有很大影响。比较常见的，譬如空间效应，在空间边缘的打印效果一般不如在中央的理想。构建路径的间距、方向和速率会影响原材料的熔融和再熔融过程，从而影响终产品性能。层厚和打印支撑物的位置、类型和数量也会影响终产品或组件空间结构的准确性和机械性能。对于上述影响因素，生产企业应详细分析并验证，评估不同参数对于产品性能的影响。

1.3 原材料

增材制造过程中，原材料的物理和化学性质对于产品的性能有着重要的影响，应明确每个初始材料和加工助剂、添加剂、交联剂的信息，如通用名称、化学名称、商品名称、CAS号、COAs等。原材料的参数和检测方法可依据增材制造技术类型而定，常见的有固体材料（粒径、分布、允差等）、液体材料（黏度系数、pH、离子强度、贮存期等）、多聚物或单体混合物（组成、纯度、含水量、分子式、分子量分布、玻璃化转变温度、熔点、结晶度等）、金属或合金材料（化学成分、纯度等）等。对于可回收使用的原材料，考虑到环境影响因素如温度、氧气、湿度、紫外线等，可能会导致原材料发生性质改变，因此，对于该回收过程，应有详尽的表述，包括重复使用原材料的质量标准、次数、对其进行检测的方法和检测频率、回收材料的后处理方法和质量控制措施等。

1.4 生产过程

打印空间的环境会影响产品的质量，如温度、湿度、空气成分、洁净度等，所以应有明确的环境要求，并确保环境可控。对于同一个设备，打印不同的器械或组件，参数和设置也不尽相同，因此，对于打印参数，如能量传送系统的瞬时功率、打印速度、打印路径、总能量密度、喷嘴直径等，都应明确并记录。

在工艺结果上，如输出参数不能通过后期检查和测试进行验证的情况下，工艺验证是确保一个构建周期、不同构建周期、不同打印设备制造的所有器械和组件质量均一的有效手段。工艺验证过程中，需要对不同的参数进行确认，如束焦点温度、熔融池尺寸、工作环境（温度、压力、湿度等）、系统能量传输方式。若制造工艺发生了变化，如软件升级、原材料变化（如供应商、技术指标、循环率、后期处理等）、打印空间或方向调整、设备空间位置的变化、工艺参数设置的改变等，应进行再确认。

成品制造完成后的验收活动也是工艺控制的重要组成，是工艺验证过程的重要补充，常用的无损检测技术包括超声、CT/micro-CT、X射线、共聚焦显微镜、高光谱成像等。对于后处理过程，如清理打印剩余材料、退火消除应力、终加工等，应明确所有的后处理步骤，并验证每个后处理步骤对使用材料和终产品的影响。

1.5 检测和测量

非增材制造产品需要考量的性能和表征测试，增材制造产品均应考虑。器械的描述，包括使用的增材制造技术、产品结构特征、规格、允差、后处理工艺等，尤其是增材制造相关部分，均应予以明确。机械测试应包括与材料性能相关的测试，如模量、屈服强度、极限强度、蠕变、黏弹性、疲劳和磨损等，样品的选择应具有代表性。

产品应按照ISO10993进行生物学评价，若使用了添加剂，如特定添加剂、催化剂、黏合剂、固化剂、未固化的单体、塑化剂等，需追加评价。对于在生产过程中可能会产生非预期化学变化的高分子材料，应进行生物学评价，以明确上述变化不会带来额外风险。如果增材制造工艺产生非均匀性、微观结构的空隙、欠压密或其他微观结构问题，需要进行额外的机械测试。若使用了可降解材料，应进行体外降解实验。建议使用终产品进行清洁工艺和灭菌工艺的验证，确保残留物质在可接受范围内。

2.几点思考

由于定制式医疗器械生产周期短、产品数量少，很难像标准化生产的产品那样进行严格的验证和评价，给产品的上市前注册带来了新的挑战。现有的《医疗器械注册管理办法》[2]规定了医疗器械注册要求，但对于为特定患者设计、制造以满足患者的特殊需求或医生特殊操作的定制式医疗器械，该办法并没有明确要求；现有的作为医疗器械注册支撑的技术审评规范，也都基本指向了标准化规模化批量生产的医疗器械[3-5]。所以，对于定制式医疗器械而言，其监管法规和技术规范尚待进一步建立和完善。从注册审评角度考虑，以下几点可能需要特别关注：

第一，定制式产品设计是由临床医生和生产工程师合作完成的，临床医生提出产品设计需求，生产企业根据设计需求和产品特性完成产品设计，是一个需要双方密切配合的过程，这就要求临床机构中参与产品设计的医务人员，应具有良好的资质，不仅能提供准确的设计需求，同时还能判定最终器械能否满足临床需求。生产企业中参与产品设计的工程师，也应具备良好的资质和工作经验，如产品功能实现的能力和临床认知的能力等，同时在生产方面也应接受过专业培训，具有标准化产品生产的经验。所有参与医工交互的工作人员，都应经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关理论知识和实际操作能力。

第二，一般而言，产品的生产企业应具备同类标准化产品的质量体系，定制式产品与目前规模化生产的产品相比具有特殊性，但同时也存在共性，因此，可依据同类标准化产品性能的历史数据和性能要求，验证定制平台的可靠性和模型的准确性，尽可能减小产品使用风险。增材制造工艺复杂，存在诸多可变因素，如医工交互、原材料、设计软件、增材制造设备、监测检验等，因此，在标准化产品评价的基础上，可考虑增加生产质量体系和过程控制相关因素的要求，如设计控制、原材料、生产环境、生产设备、生产过程、质量控制、可追溯等。另外，产品的生产企业应具备同类标准化产品的质量体系，定制式产品与目前规模化生产的产品相比是具有特殊性，但同时也存在共性，因此可依据同类标准化产品性能的历史数据和性能要求，验证定制平台的可靠性和模型的准确性，尽可能减小产品使用风险。

第三，对于临床评价，设计定型的标准化医疗器械可通过大样本量的临床实验来实现，而定制式医疗器械因其产品各异且用量小，若通过临床实验的方式实现临床评价可能会受到样本量的制约，从而影响临床实验方案的设计，使得临床结果具有不确定性。由于产品的各异性，利用已上市产品的数据和参考文献来评价定制式产品的临床性能也有一定行的局限性。因此，可考虑通过风险分类的方式实现临床评价，譬如对于风险较低的产品，可考虑通过临床前研究（体外性能测试、动物试验等）数据、临床经验数据、伦理委员会的风险受益评估以及同类产品使用后的不良事件监测数据等方面降低临床使用风险。对于风险较高的产品，除对定制要素进行风险评估以外，还要考虑整体风险，可能还需要进行临床实验。

[1]U.S.Food and Drug Administration.Custom device exemptionguidance for industry and food and drug administrationstaff[R/OL].http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2]《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号)[Z].[ 2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103756.html.

[3]《医疗器械监督管理条例》(国务院令第650号)[Z].[ 2014-03-07].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0784/97814.html.

[4]《医疗器械生产监督管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第7号)[Z].[ 2014-07-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/103759.html.

[5]国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告(2014年第64号)[Z].[ 2014-12-29].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/111642.html.

Introduction and Considerations of the US FDA Guidance about Technical Considerations for Additive Manufactured Device

ZHANG Shi-qing MIN Yue SUN Jia-yi LIU Bin＊Center for Medical Device Evaluation.CFDA(Beijing 100081)

Because of its various and obvious advantages, customized medical devices has become one of the focuses of the medical industry, mostly of them depend on additive manufacturing. However, compared with the standard industrialized medical devices, its safety and effectiveness evaluation is not yet mature enough.This article briefly describes the US FDA guidance about Technical Considerations for Additive Manufactured Device, and it also provides a few suggestions to the interested parties, such as quality system and process control, clinical evaluation, etc. with the intention of provide reference and information.

customized,additive manufactured,medical device

1006-6586(2017)19-0001-02

R319

A

2017-09-13

张世庆，博士，副研究员；刘斌，通讯作者，研究员。

国家重点研发计划课题：基于增材制造的个性化植入假体质量标准规范及数字测评研究（项目编号：2016YFB1101105）。