嗜酸性食管炎与胃食管反流病关系

丁 钰，闫秀娥

(北京大学第三临床医学院 消化内科，北京 100191)



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嗜酸性食管炎与胃食管反流病关系

丁 钰，闫秀娥

(北京大学第三临床医学院 消化内科，北京 100191)

嗜酸性食管炎(EoE)是一种局限于食管的免疫或抗原介导的疾病，以食管黏膜嗜酸细胞浸润为主要特点，与胃食管反流病(GERD)在临床症状和活检病理存在相同之处，且发病机制互相影响，二者有时不易鉴别。本文将从发病机制的相互交叉、临床症状、内镜表现、活检病理及治疗反应等方面来探讨二者之间的关系和异同。

食管炎，消化性：胃食管反流：细胞因子类；食管内窥镜；质子泵抑制剂；诊断；治疗

闫秀娥，女，医学博士，现任北京医学会消化分会青年委员，《中华消化杂志》通讯编委，中华医学会消化分会整合医学学组委员，主持国家自然科学基金一项，参与国家十一五、十二五科技支撑计划及多项省部级课题。科研方向为胃食管反流病，早期胃癌的诊治。

嗜酸性食管炎(eosinophilic esophagitis， EoE)是一种局限于食管的免疫或抗原介导的疾病，以食管功能障碍为主要症状，病理上以食管黏膜嗜酸细胞浸润为主要特点[1]。在西方国家其发病率为10～50/10万人，且在成年人和儿童中均有逐渐增加的趋势[2]。EoE与胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease， GERD)在临床症状和活检病理中存在相同之处，发病机制方面二者相互影响，有时不易鉴别。本文将从发病机制的相互交叉、临床症状、内镜表现、活检病理以及治疗反应等方面来探讨二者之间的关系和异同，为临床诊断和治疗EOE提供理论依据。

1 EoE与GERD发病机制相互交叉

1.1 EoE病因 接触过敏原和遗传因素对EoE发病具有重要的意义，43%的EoE患者的一级亲属有过敏性疾病[3]，亚洲地区的研究发现[4]超过50%的EoE患者合并过敏性疾病或过敏史，包括支气管哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏和过敏性皮炎等。目前认为[5]，花粉变应原、昆虫叮咬、气候、季节以及早期暴露于过敏原均可影响EoE患病率。在干旱、较冷地区EoE患病率更高，春夏季节高于秋冬季节，同时在剖宫产、早产、婴儿时期应用抗生素、B族链球菌感染、非母乳喂养等早期可能接触过敏原的人群中EoE患病率也更高。

1.2 食管微生态 最新的研究[6-7]提示EoE患者食管微生态的改变可能是影响其发病重要因素之一。Benitez等[8]的研究发现，EoE患者食管的微生物菌群与非EoE对照组相比有显著不同，EoE患者变形菌门(奈瑟菌属和棒状杆菌属)的相对丰度更高，非EoE对照组奇异菌属和链球菌属相对丰度更高；同时发现饮食干预将不会引起EoE患者微生物菌群的总体改变，但是有时食物的再引入会增高颗粒链球菌属和弯曲菌属相对丰度。Harris等[9]对70例儿童和成年人的样本(包括11例未接受治疗的活跃期EoE患者、26例治疗后得到缓解的EoE患者、8例GERD患者对照组和25例正常对照组)进行分析发现，活跃期EoE患者的嗜血菌与正常对照相比增多，所有EoE样本的细菌接种量均高于正常对照组，同时食管嗜酸性粒细胞的水平并不影响微生物菌群的测量。

1.3 EoE发病机制 推测为当过敏原被抗原呈递细胞识别后，激活免疫系统，刺激CD4+T细胞分化为辅助性T1(Th1)细胞或Th2细胞，Th1细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素γ(IFN-γ)，Th2细胞分泌白细胞介素4(IL-4)，IL-5和IL-13细胞因子。其中Th2细胞产生过多，是包括EoE在内的过敏性疾病的主要特征。IL-5激活骨髓中嗜酸细胞，而Th2细胞、嗜酸细胞均可释放IL-4和IL-13，后两者刺激食管上皮细胞产生嗜酸细胞趋化因子3(eotaxin-3)。eotaxin-3引起激活的嗜酸细胞向食管趋化，释放炎症因子及其降解产物对食管黏膜、食管平滑肌造成破坏，从而出现食管黏膜改变、食管动力改变相关的临床症状。研究显示eotaxin-3受体(CCR3)主要分布在嗜酸性粒细胞表面，CCR3水平与EoE病情严重程度呈正相关[10]。

1.4 GERD发病机制 目前对GERD发病机制的认识也进入了新的阶段，认为炎症介质和免疫因素在发病过程中同样发挥了重要作用[11]。当胃或十二指肠内容物反流入食管后，一方面由于其机械破坏作用，产生食管黏膜上皮细胞紧密连接破坏，随之食管黏膜破坏，出现糜烂、溃疡等炎性表现；另一方面，反流的内容物刺激内皮细胞释放细胞因子和炎症介质，活化和趋化炎症细胞、肥大细胞、成纤维细胞及免疫细胞，进而产生连锁反应，进一步释放炎症介质和趋化因子，对食管动力产生影响。在GERD发病过程中，IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等细胞因子和炎症介质释放增加，炎症细胞在食管聚集，与EoE在发病机制上存在相互影响和交叉的现象。

2 EoE与GERD临床表现共性

EoE常见的临床表现有吞咽困难、食物嵌顿、烧心、反流和腹痛，不典型症状包括胸痛、哮喘、鼻炎、声音嘶哑、鼻窦炎和睡眠呼吸障碍等，而GERD最常见症状为烧心、反流，其次为胸痛以及食管外症状，二者的临床表现存在部分的相同性。吞咽困难是成年人EoE最常见的症状，在对以吞咽困难为症状的患者行内镜检查后发现EoE所占比例达15%，33%～54%的EoE吞咽困难患者发生食物团嵌顿，需要进行内镜下干预治疗。其次常见症状为胸痛。而GERD最常见症状为烧心、反流，其次为胸痛以及食管外症状。Parfitt等[12]在2006年已报道EoE患者吞咽困难(63% vs 28%)和哮喘(15% vs 5%)的所占比例均明显高于GERD患者，而烧心比例则明显低于GERD患者(20% vs 53%)。亚洲地区的研究发现44%的EoE患者症状表现为吞咽困难，其次的症状为烧心，占22%[4]。由于二者在临床症状方面存在相同表现，需要进一步进行内镜检查评估其内镜表现。

3 EoE与GERD内镜表现

EoE的内镜表现可以为正常、狭窄、固定或一过性食管环、溃疡、糜烂，内镜通过食管时易出血(食管脆性增加)，食管纵行沟壑样改变，食管白色渗出物等，但这些内镜表现并非EoE所特异，如糜烂、狭窄、食管环形成也是反流性食管炎的表现。Prasad等[13]对222例吞咽困难患者行内镜检查并取活检，发现21例患者存在典型的EoE内镜表现，但活检结果证实其中仅有8例患者为EoE；102例患者内镜表现正常，但其中有10例患者活检结果证实为EoE。Mackenzie等[14]对261例吞咽困难患者的相关研究也有类似发现。在亚洲82%的EoE患者内镜表现为食管纵行沟壑样改变和“气管样”收缩环。目前认为食管纵行沟壑样改变和“气管样”收缩环是EoE的特殊内镜表现，内镜检查时可发现食物团嵌顿于食管腔内。若内镜检查表现为正常、糜烂等，则无法与GERD进行区分，尚需进一步多点病理活检以期鉴别[15]。

4 EoE与GERD病理改变的特点

2013年美国胃肠病学会(ACG)[16]关于EoE的指南中指出，诊断EoE需要在食管近端和远端共取活检2～4块，且需要每高倍视野嗜酸细胞计数≥15个，这一标准诊断EoE的敏感度为100%，特异度可达96%。文献报道[17]EoE病理改变除上皮层嗜酸细胞明显增加外，还可以表现为细胞外嗜酸细胞微脓肿，固有层乳头延长，基底细胞增生、水肿，细胞间隙增宽(dilated intercellular space，DIS)，中性粒细胞浸润，固有层嗜酸细胞浸润和固有层纤维化等。而这些病理表现在GERD中均可出现，其中细胞外嗜酸细胞微脓肿和固有层纤维化在EoE中比GERD中更为常见[18]。而基底细胞层增生，乳头延长以及炎症细胞浸润对GERD诊断的敏感度和特异度均不高。北京大学第三医院的研究结果显示[19]，在疑诊GERD的614例患者中，68例出现食管嗜酸粒细胞增加，其中7例嗜酸细胞计数≥15/HP，68例患者最终40例确诊为GERD，GERD的DIS较非GERD均有增宽。EoE和GERD在病理改变上具有相似之处，仅从单一的病理表现难以达到鉴别目的。研究认为[20]在EoE发病过程中，当暴露于免疫原启动机体免疫反应后，食管上皮细胞释放eotaxin-3，进一步激活嗜酸细胞并释放细胞内颗粒主基底蛋白(major basic protein， MBP)，eotaxin-3和MBP对EoE的诊断可能具有一定的价值。Dellon等[21]对51例EoE和54例GERD患者应用分别进行etotaxin-3和MBP的检测，发现二者在EoE中阳性率明显高于GERD，MBP和exotaxin-3诊断EoE的AUC分别为0.96和0.87，二者结合嗜酸粒细胞计数诊断EoE的AUC可达到0.99，提示MBP和exotaxin-3未来可能作为EoE与GERD鉴别的指标。

5 EoE与GERD对质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)的治疗反应

过去认为PPI的作用是抑制胃酸分泌，患者如果对PPI治疗有效，则要考虑诊断为GERD。但近年来的研究发现[22]，PPI不仅仅是抑制胃酸分泌，还能发挥抗炎作用。PPI具有抗氧化作用，可以抑制中性粒细胞的功能，减少内皮及上皮细胞细胞因子和黏附分子的产生，减少食管鳞状上皮细胞中IL-13和IL-4刺激exotaxin-3的产生，同时PPI可以修复损伤的食管上皮屏障。在一部分存在典型EoE的症状和病理表现且无GERD证据的患者中，应用PPI后症状和组织学均有改善，此部分患者称为PPI反应性食管嗜酸细胞浸润(PPI-responsive esophageal eosinophilia，PPI-REE)[23]。Dellon等[21]应用exotaxin-3和MBP检测以期鉴别EoE和PPI-REE，但发现在PPI治疗之前这两个指标在EoE和PPI-REE中并无区别，而在PPI治疗后均可明显下降，因此无法应用该检测方法予以区分。目前认为PPI-REE可能为EoE的一个亚型，且占到了EoE患者的1/3。

基于上述原因，对于PPI治疗有效的患者，临床上无法用PPI试验性治疗来区分EoE，GERD和PPI-REE。另一方面，EoE患者对PPI治疗部分有效，部分无效。而难治性GERD患者临床上对PPI治疗效果不尽人意，因此对于PPI治疗无效的患者，也无法判断其属于EoE还是GERD[24]。

6 EoE诊断和治疗

6.1 EoE诊断 根据美国2013年ACG[16]关于EoE的指南推荐，诊断EoE需要结合患者的临床和病理表现，二者缺一不可。诊断EoE需要具备以下条件：①有食管功能障碍的症状；②食管活检显示以嗜酸粒细胞为主的炎症，嗜酸粒细胞计数≥15/HP；③黏膜嗜酸细胞增多仅存在于食管，经PPI治疗后仍持续存在；④除外继发的食管嗜酸细胞增多的病因；⑤对治疗(饮食干预、局部糖皮质激素)有反应更支持诊断，但并不是诊断所必须的。

6.2 EoE的治疗 常用治疗方法包括饮食、药物和扩张治疗。

6.2.1 饮食治疗 主要有3种模式：①要素饮食：以氨基酸为基础的配方饮食代替整体蛋白饮食；②6种食物剔除性饮食(empiric six-food slimination diet， SFED)：并不依赖于食物过敏测试的结果，但最好是能避免常见的6种引起过敏的食物：麦类、牛奶、大豆、坚果、鸡蛋和海产品；③剔除饮食：根据食物过敏测试的结果，剔除致敏食物。已有研究显示[25]，要素饮食能够诱导90.8%的EoE患者发生组织学缓解(缓解指标：嗜酸性粒细胞<15/HP)，SFED诱导的缓解率为72.1%，剔除饮食诱导的缓解率为45.5%。部分患儿通过SFED治疗可达到脱敏[26]。但饮食治疗后续引起的营养不良等值得关注。如果对饮食治疗有效，则更提示有免疫因素参与发病。

6.2.2 药物治疗 局部激素治疗包括应用氟替卡松和布地奈德(常规氟替卡松和布地奈德治疗哮喘时采用吸入的方法，治疗EoE时改为口服用药)2～12周以后，症状及组织学改善程度53%～95%。如果局部激素治疗无效时，对于急需缓解症状的患者可应用泼尼松治疗。目前对于未来如何进行维持治疗、是否需要维持治疗尚无定论。临床如遇此类患者，需加以谨慎诊断，仔细鉴别，并辅以长期规律随访。

6.2.3 扩张治疗 部分有吞咽困难和食物嵌顿的EoE患者在内镜检查时可发现食管裂隙、食管环和食管狭窄等，当成年人胃镜无法通过或抵抗明显时首选食管扩张术。并发食管狭窄的EoE患者，扩张治疗能够长期缓解症状但是无法诱导组织学缓解，患者的耐受性较好[27]。Thomas 等[28]研究显示，EoE扩张治疗耐受性好，就诊前有长期临床症状的EoE患者接受扩张术的可能性更大，接受扩张治疗的患者中超过半数需要行多次治疗，扩张术出现严重并发症的风险极低，总并发症发生率为5%且主要为操作过程中的疼痛。Jacobs等[29]的研究提出接受扩张治疗后大部分患者出现黏膜撕裂，并发穿孔的患者仅占0.1%。

7 展望

综上所述，EoE是近年来备受重视的一种慢性免疫性食管炎性疾病，对其各方面的研究正在逐步深入。由于GERD与EoE在发病机制上相互影响，在炎症因子作用通路上存在交叉，导致二者在临床症状、内镜表现、病理表现上均存在类似的表现，增加了二者临床鉴别的难度，而PPI除了抑制胃酸分泌的作用外，其抗炎作用的发挥使得二者无法用PPI试验性治疗进行鉴别，而MBP和exotaxin-3未来可能作为EoE与GERD鉴别的指标，尚需进一步的研究和临床验证。为临床完善对EoE的诊断和治疗，仍需对其病因学和发病机制进行更为深入的研究和探讨。

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Research progress of relationship between eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease

Ding Yu， Yan Xiue

Department of Gastroenterology， Peking University Third Hospital， Beijing 100191，China

Yan Xiue，Email:pskyq@163.com

Eosinophilic esophagitis is currently defined as a chronic， immune-mediated or antigen-mediated esophageal disease characterized by eosinophil-predominant inflammation. Because of the similarities in clinical symptoms and pathology， it is difficult to identify eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease. The article reviewed the similarities and differences between eosinophilic esophagitis and gastroesophageal reflux disease.

esophagitis，peptic;gastroesophageal reflux; cytokines; esophagoscopes; proton pump inhibitors; diagnosis;therapy

闫秀娥，Email: pskyq@163.com

R571

A

1004-583X(2017)01-0042-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.010

2016-09-09 编辑:武峪峰