长脉宽Nd∶YAG激光和口服特比奈芬联合疗法与单一治疗甲真菌病临床疗效比较研究

许 阳，马仁燕，Juliandri，吴 迪，周炳荣，骆 丹

（南京医科大学第一附属医院皮肤科 江苏 南京 210029）

长脉宽Nd∶YAG激光和口服特比奈芬联合疗法与单一治疗甲真菌病临床疗效比较研究

许 阳，马仁燕，Juliandri，吴 迪，周炳荣，骆 丹

（南京医科大学第一附属医院皮肤科 江苏 南京 210029）

目的：比较长脉宽Nd：YAG 1 064nm激光及口服特比萘芬单独疗法和联合治疗甲真菌病的临床疗效和安全性。方法：临床入组53例甲真菌病患者（共90个病甲），将之随机分为三个治疗组，包括：T组：单独予以每日口服250mg特比萘芬；L组：每周接受1次长脉宽Nd：YAG 1 064nm激光治疗；T + L组：每日口服250mg特比萘芬及每周接受1次长脉宽Nd：YAG 1 064nm激光治疗。在治疗后4、8、12、16及24周评估真菌学治愈率及临床治愈率。结果：随着时间推移，真菌学治愈率及临床治愈率均随之提高。治疗8周、12周、16周及24周后T + L组的MCR和CCR均明显高于T组和L组。结论：长脉宽Nd：YAG 1 064nm激光及口服特比萘芬联合治疗可迅速有效地治疗甲真菌病。

长脉宽Nd：YAG 1 064nm激光；特比萘芬；联合治疗；甲真菌病

甲真菌病，是一种临床常见的慢性、难治的感染性疾病，不同研究资料显示患病率约10%～30%[1-4]。据中国甲真菌病调查协作组调查显示甲真菌病对患者生活质量有显著的负面影响[5]。甲真菌病治疗主要以口服抗真菌药为主，局部外用抗真菌药为辅。口服特比萘芬治疗甲真菌病有效率为59%～70%[6]，但需长期用药且存在一定不良反应。近年来,国内外越来越多的研究表明长脉宽Nd∶YAG 1 064nm激光可安全、有效地治疗甲真菌病[7-10]。为了研究口服药物特比奈芬、长脉冲Nd∶YAG 1 064nm激光治疗和联合治疗的疗效、疗程差别，笔者进行了如下的临床观察研究，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料：经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准通过，所有受试者签署知情同意书。共入组患者53例（共90个病甲），其中女33例，男20例，年龄16～68岁，平均年龄34.36岁。入组标准：①年龄12～70岁；②无合并疾病及长期用药；③临床症状符合甲真菌病；④真菌直接镜检阳性；⑤排除其他趾甲病；⑥患者同意并能坚持治疗及随访。排除标准：①年龄低于12岁或高于70岁；②合并内科疾病，包括心脏病、糖尿病；③合并长期服用药物的包括免疫抑制剂、糖皮质类固醇等；④6个月内曾治疗过甲真菌病，包括口服、外用或激光治疗；⑤哺乳期妇女；⑥孕期或近期有怀孕打算的女性；⑦不愿合作完成观察者。

表1 三组患者病甲在不同时间点的真菌学治愈率和临床治愈率

1.2 方法：将患者随机分成三组，第一组为口服特比萘芬治疗组（T组）：18例患者，共31个病甲，每天口服特比萘芬250mg；第二组为长脉冲Nd：YAG 1 064nm激光治疗组（L组）：18例患者，共30个病甲，患者每周接受1次长脉冲1 064nm Nd：YAG激光治疗；第三组为联合疗法组（T+L组）：17例患者，共29个病甲，患者每天口服特比萘芬250mg并且每周接受1次长脉冲1 064nm Nd：YAG激光治疗。在开始治疗后，观测临床疗效及实验室真菌学镜检阳性率。激光治疗过程中先用酒精清洁每个病甲，使用接触式冷却长脉冲1 064nm Nd：YAG激光治疗头（(Lumenis One®, Lumenis Ltd., Santa Clara, CA），能量范围50～80J/cm²，光斑直径6mm，脉宽12ms，能量大小根据病甲厚度及患者疼痛程度而定，一般较厚的指甲需要更高的能量，治疗过程中，每个光斑间重叠10%～20%，治疗4个来回，每个来回间隔1～2min。每周重复治疗1次，直至治疗结束。T组和T+L组患者口服药物为每日一次250mg盐酸特比奈芬片（兰美抒，北京诺华制药有限公司）。

1.3 临床疗效评价：在开始治疗后2、4、8、12、16和24周进行随访，评价病甲的甲分离、角化过度(甲板增厚)、甲板破坏程度等症状体征，临床治愈（Complete clinical clearance）定义为甲完全正常或仅≤5%面积的甲仍具上述症状体征。真菌学治愈(Complete mycological clearance)定义为每随访两次真菌学镜检均阴性。真菌镜检结果阳性为未消除。真菌学治愈率（mycological clearance rate, MCR）=真菌学治愈病甲数/总病甲数×100%，临床治愈率（Clinical clearance, CCR）=临床治愈病甲数/总病甲数×100%。治疗终点是病甲出现了真菌学治愈或完成总体24周的疗程。同时记录随访过程中的不良反应，随访结束口服特比萘芬（T组和T+L组）超过6周者检测血常规及肝功能。

1.4 统计学分析：所有数据采用SPSS 20.0（SPSS Inc., USA）进行统计学分析，组间患者年龄比较采用单因素方差分析，组间患者性别、数量及病甲数目比较采用卡方检验，采用广义线性混合模型（GLMMS）来去除分组和时间效应对疗效的影响，各组间真菌学治愈率及临床治愈率比较采用卡方检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

所有入组患者均完成了24周随访。在随访的2、4、8、12、16和24周，三组患者中MCR和CCR如表1所示，治疗2周三组患者中均未见真菌学、临床治愈的患者，治疗4周可以见到在T组和T+L组出现了真菌学治愈患者，且T+L组中有患者出现了临床治愈。经过4周和8周的治疗，T+L组的MCR和CCR均显著高于T组和L组。12周和16周的治疗后，T+L组的MCR和CCR依旧明显高于T组和L组，而T组的MCR和CCR也显著高于L组。经过24周的治疗后，T+L组MCR可达100%，T组和L组则低于该值。治疗24周后，联合治疗组的CCR也明显较高，T组和L组之间MCR或CCR无显著性差异。图1～2示不同患者病甲临床疗效随访图。

使用广义线性混合效应（GLMMS）来分析分组和时间对疗效的影响。依据分组的主效应分析，T组、L组和T+L组的预测MCR分别为45.6%、29.6%和64.9%，三组间存在统计学差异(F=26.672,P＜0.05)。依据治疗时间的主效应分析，三组间的MCR也同样存在统计学差异(F=77.673,P＜0.05)。对于CCR，三组在分别去除治疗时间、分组的影响后预测的CCR分别为37.2%, 22.0% 和58.0%，也存在统计学差异（F=70.578，P＜0.05)以及(F=31.898，P＜0.05). 三组间具有统计学可比性，进一步采用卡方检验比较三组间的MCR、CCR，发现除了随访4、8、24周（*）时，T组和L组间MCR、CCR经卡方检验无统计学差异(P＞0.05)，其他时间点各组间均存在统计学差异(P＜0.05)。

24周随访中L组和T+L组的患者未出现任何不良反应。T组1例患者在随访24周肝功能检查发现谷丙转氨酶（ALT, 48U/L, 0-45 U/L）、谷草转氨酶（AST, 53U/L, 0-45 U/L）略高于正常范围，患者无特殊不适主诉，未予任何处理，2周后随访复查ALT、AST恢复正常范围。

图 1 T+L组1例患者，病甲在联合治疗12周时达真菌学治愈、16周达临床治愈

图2 T组1例患者，特比奈芬治疗12周时达真菌学和临床治愈

3 讨论

甲真菌病在国内发病率约为15%，占皮肤真菌病的30%[11]，占皮肤科患者的8.8%～28.3%[12-13]。特比奈芬是临床常用的杀菌剂，一项研究显示250mg特比奈芬口服12周、16周治疗甲真菌病的MCR分别为75.7%和80.8%14。这基本与笔者研究中单一口服药物治疗组的结果相符，患者临床治愈一般晚于真菌学治愈，可能与指甲生长较慢有关。口服特比奈芬不良反应发生率约10%，包括胃肠道不适、转氨酶异常、血小板减少等[24-25]，因此患者需每4～6周定期监测全血细胞计数及肝功能。

2010年，FDA批准长脉宽1 064nm Nd∶YAG 激光可用以治疗甲真菌病。体外研究发现Nd∶YAG 1 064nm激光可以抑制体外培养的毛癣菌、白色念珠菌生长[15-16]，随后的研究中不同的研究者均证实了Nd∶YAG激光的临床治疗作用，Jasmina[17]使用脉宽35ms的Nd∶YAG 1 064nm激光治疗了194个病甲，随访3个月临床和真菌学治愈率95.8%，随访12月治愈率达100%。Hochman[10]首次报道使用脉宽650μs 的Nd∶YAG 1 064nm激光治疗了8例甲真菌病患者，每3周治疗1次，2～3次治疗后临床和真菌学痊愈率达87.5%。Utako[7]的研究中发现治疗16周后，81%的患者均出现了中度到完全的治愈。

笔者的研究结果支持了最初的假设即联合疗法优于单纯口服或单纯激光治疗。联合疗法的疗效从第4周开始明显持续到随访24周结束，在治疗第12周，绝大多数联合治疗组患者病甲基本痊愈，MCR和CCR仍持续增高至24周，高于单一治疗组，但12周和24周组间无明显统计学差异。这一结果表明联合治疗3个月即可取得明显疗效，但远期甲真菌病的复发率仍需进一步的随访观察。已经有些文献针对激光治疗皮肤癣菌感染的机制进行了探讨，但尚无定论。一些研究认为与激光针对真菌的光热作用有关[11,24]，真菌对55℃以上的热敏感，吸收的激光能量持续辐射加热菌丝体(10min以上)可有杀菌效果。也有学者认为和非特异性加热后组织内血管扩张、微循环增加，促进局部免疫有关[18]。激光诱导了自由基形成，影响了细胞代谢反应[19]。

在临床研究中，笔者还发现可用以治疗甲真菌病的长脉宽Nd∶YAG激光除了FDA和EU批准的激光外，其他一些适应证中不包括甲真菌病的长脉宽Nd∶YAG激光包括Lumenis One中Multi-Spot™ Nd∶YAG治疗头也可以用于临床甲真菌病的治疗。口服特比奈芬联合长脉冲Nd∶YAG 1 064nm激光为更有效、快速地治疗甲真菌病提供了新选择。

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Comparative study on monotherapy or combined therapy of oral terbinafne and long-pulsed Nd: YAG laser for onychomycosis

XU Yang,MA Ren-yan,Juliandri,WU Di,ZHOU Bing-rong,LUO Dan
(Department of Dermatology, The First Affliated Hospital of Nanjing Medical Unversity, Nanjing 210029,Jiangsu,China)

Objective To compare the clinical effect of combined therapy or monotherapy of long-pulsed 1 064nm Nd:YAG laser and oral terbinafne for onychomycosis.Methods53 patients with 90 infected nails were randomly divided into three groups. T group and L group received oral terbinafne and long-pulsed Nd:YAG laser treatment respectively, and T+L group received combined therapy. The mycological clearance rate (MCR) and the clinical clearance rate (CCR) of the three groups were evaluate at different time-points. Results With the increased duration of treatment, the MCR and CCR increased in three groups. The MCR and CCR of the T+L group were signifcantly higher than those of T group and L group after 8 weeks. Conclusion Combined therapy of long-pulsed 1 064nm Nd:YAG laser and oral terbinafine are more effective for onychomycosis.

long-pulsed Nd:YAG 1 064nm laser; terbinafne; combined therapy; onychomycosis

R758.72

A

1008-6455(2016)12-0060-04

2016-10-25

2016-12-12

编辑/李阳利

国家自然科学基金（81301384, 81573072）；江苏省自然科学基金（BK20131029）

骆丹，南京医科大学第一附属医院皮肤科主任医师、教授、博士生导师；E-mail：daniluo2005@163.com