水飞蓟宾改善学习记忆作用研究进展

张晓东 金 戈

(沈阳医学院2012级临床医学专业，辽宁 沈阳 110034)

水飞蓟宾改善学习记忆作用研究进展

张晓东 金 戈1

(沈阳医学院2012级临床医学专业，辽宁 沈阳 110034)

水飞蓟宾；氧化应激；神经保护；抗感染

水飞蓟素是从水飞蓟的种子中提取出来的一种黄酮木质素类混合物，包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等成分，其中水飞蓟宾含量为60%～70%，故目前药理及临床研究皆以水飞蓟宾为主〔1～3〕。水飞蓟宾作为水飞蓟素的主要成分，被用于制成保肝药利肝隆(Legalon)并作为其主要的有效组分。20世纪70年代初，我国各地陆续开始从西德引进这种保肝药用植物，经过数年种植研究发现了它除具有改善肝功能、保护肝细胞膜的作用，且在动物实验中没有明显的慢性毒副作用，用以治疗急性及慢性肝炎、黄疸型肝炎谷丙转氨酶长期异常、病毒型肝炎、肝硬化、肺结核等病有一定疗效之外，还有多种用途〔4〕。学者〔2〕利用其有效成分，作为植物生长刺激素来研究抗氧化损伤性作用及保护中枢神经的作用及抗感染等作用。本文主要对水飞蓟宾药理作用改善学习记忆的研究进展进行综述。

1 抗感染作用

1.1抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(procaspase)-1活化途径 炎症发生与procaspase-1有关〔5〕。半胱天冬酶(caspase)-1可以剪切白细胞介素(IL)-1β前体，使其转化成IL-1β活化形式，从而引发炎症。水飞蓟宾具有抗感染作用，可通过抑制活性氧(ROS)水平的上调，抑制caspase-1的活化，调节炎症因子的基因表达和释放及炎细胞迁移和趋化，产生抗感染作用。王琼〔5〕在水飞蓟宾对中波紫外线(UVB)诱导皮肤炎症保护作用研究中表明加入水飞蓟宾的实验组小鼠与模型组小鼠相比背部表皮层和真皮层中caspase-1活化被显著抑制。

1.2抑制一氧化氮(NO)合成途径 NO是一种具有复杂生物化学机制的信号分子，部分实验显示NO是一种潜在于人体内的炎症因子。水飞蓟宾能够通过抑制NO合酶(NOS)〔6〕，减少毛细血管内皮细胞释放NO，也能够调节花生四烯酸代谢，抑制前列腺素(PG)E2和白三烯(LT)4的合成，从而使毛细血管通透性降低，炎症细胞游离出减少,蛋白渗出减少,炎症反应减轻，组织肿胀度下降。据报道，NO同时还可作为一种潜在的神经信号分子传递信息，使神经系统兴奋〔7〕，促使毛细血管舒张、通透性增强、血管壁变薄、炎症细胞和蛋白质成分游出、局部释放组胺、PGE2、缓激肽等炎性介质。

2 抗氧化应激作用

氧化应激反应是自由基在体内产生的一种负面作用，能够导致中性粒细胞炎性浸润、蛋白酶分泌增多〔8〕。体内氧化与抗氧化两大系统作用失衡，更倾向于氧化，是导致衰老和糖尿病〔9〕、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病(AD)等疾病的重要因素。有研究表明，糖尿病可伴发一种较高的氧化应激反应，并可在不同的脑区域减少抗氧化防御系统的活动，而水飞蓟宾已被证实在各种实验模型中具有很强的抗氧化作用〔10〕。当人体内发生氧化损伤时，必然存在抗氧化系统拮抗损伤，两大系统分别是：①酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)；②非酶抗氧化系统，包括维生素C/E、谷胱甘肽(GSH)、类胡萝卜素等。水飞蓟宾对羟自由基(-OH)有选择性清除作用，可以使体内的SOD、GSH等抗氧化酶含量增多，对核转录因子(NF)-κB也有特异性抑制作用，使得其抗氧化应激分子机制更为明确〔11〕。水飞蓟宾通过抑制氧化应激而改善β-淀粉样蛋白(Aβ)引起的认知功能障碍等对拓展水飞蓟宾的药用前景具有重要价值〔12〕。

2.1水飞蓟宾对SOD含量升高的作用 水飞蓟宾能够清除氧化自由基、抑制脂质5-脂氧化酶的活化来降低LT4含量,升高SOD的含量。有实验〔13〕将实验家兔分为假手术组、对照组、水飞蓟宾组、高压氧组、高压氧水飞蓟宾联合治疗组，以一侧后肢制作缺血再灌注损伤模型,缺血6 h，再灌注1 h，取胫前肌测定SOD含量。结果治疗组的SOD增加，器官的微循环有改善,水飞蓟宾联合治疗组对缺血再灌注损伤具有明显减轻氧化损伤的作用。

2.2抗GSH排空作用 GSH具有对抗化学诱导细胞毒的作用。GSH能参与活性氧化异生物质的清除及氢过氧化物的还原〔14〕。水飞蓟宾可以增加人体内GSH的含量水平。现已发现给予水飞蓟宾后,在胃、肠、肝等消化器官中,GSH明显增加,说明水飞蓟宾能够增加氨基酸在组织器官中的通透性,这使GSH合成增加。水飞蓟宾使消化器官内GSH增加,这样可以保护组织免受病毒等病原微生物的损害,起到解毒作用〔15,16〕。

3 神经保护作用

3.1水飞蓟宾对缺血性脑组织的神经保护 缺血性心脑血管病是目前临床常见病、好多发，脑组织缺血后能够继发氧化应激反应、细胞凋亡、细胞坏死、炎症反应及胞内钙超载等一系列复杂的病理反应〔12〕。有研究表明，在脑缺血的早期大脑内就能够用产生大量受到NF-κB诱导调控的炎症介质，包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α`等。NF-κB是与细胞凋亡和炎性释放相关联的重要转录因子〔17〕，能够促使多种炎症因子和凋亡基因的表达。脑缺血时NF-κB被诱导激活，从而诱导缺血性脑损伤及神经元的死亡。水飞蓟宾能够抑制NF-κB信号转导通路的激活，从而来保护神经功能〔12〕。水飞蓟宾也是目前临床治疗缺血性脑血管病的重要研究手段〔18〕。

神经细胞的死亡包括凋亡和坏死。长期以来，研究工作者认为由于神经细胞广泛坏死导致了神经元的死亡，但关于神经细胞凋亡的具体机制并不十分明确〔19〕。Bax与Bcl-2是调控神经细胞凋亡的关键基因，基因打靶小鼠的研究表明，Bcl-2能够抑制细胞凋亡，而且Bcl-2基因表达水平的高低与细胞凋亡的敏感度呈正相关，Bax是Bcl-2家族成员中关键的促凋亡基因。Bcl-2与Bax相结合形成异二聚体是Bcl-2发挥其抗凋亡作用的首要条件。因此，Bax的过量表达则诱导细胞凋亡的发生，Bcl-2的过量表达可以减少细胞凋亡。水飞蓟宾作用后能够上调Bcl-2、下调Bax的表达可以抑制脑缺血损伤所导致的神经元凋亡，起到神经保护作用〔12,19〕。

王超慧〔12〕在大鼠脑中动脉闭塞实验模型中给予大剂量水飞蓟宾干预后，神经功能缺损得到明显改善；脑组织含水量下降、脑梗死体积减小；给予大剂量水飞蓟宾后，病变侧大脑Bcl-2及Bcl-2 mRNA的表达明显上调，同时Bax、NF-κB蛋白及其转录mRNA 的表达水平下调。表明水飞蓟宾在脑缺血坏死后的急性反应期通过抗感染和抗凋亡两方面作用起到了一定的神经保护作用。

3.2水飞蓟宾改善认知障碍及神经保护功能 AD是发生于老年中的中枢神经系统退行性病变，可伴有进行性认知功能障碍和行为损伤，是老年期痴呆的最常见类型〔20〕。有研究发现，AD患者大脑皮层内的学习记忆相关区域能够出现神经元大量丢失、反应性胶质细胞活化、神经元内出现的神经纤维缠结、细胞外沉积以Aβ为核心的老年斑的几种典型病变。水飞蓟宾可通过降低淀粉样前体蛋白(APP)表达，抑制Aβ斑块的形成，来改善海马注射Aβ大鼠学习记忆障碍。但最近的研究发现临床AD患者及AD动物模型认知功能水平与Aβ聚集形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白仅存在弱相关性，甚至无相关性〔21～23〕。发病早期即可出现海马突触丢失，并与认知功能障碍呈强相关性。因此突触可塑性影响及炎症免疫的相关研究越来越受到国内外研究人员的关注。陈魁敏等〔22〕以侧脑室注射Aβ建立的AD小鼠模型研究水飞蓟宾的神经保护功能。结果显示，水飞蓟宾组小鼠自发交替反应率增高，水飞蓟宾可提高AD模型小鼠新物体辨别实验优先指数，提高Y迷宫实验自发反应交替率。表明水飞蓟宾可以降低小鼠脑内TNF-α等炎症相关因子表达，促进抗炎因子的表达，改善AD模型小鼠学习记忆障碍。研究表明，在长期的铝暴露环境下会导致人体产生严重的毒副作用，神经行为、神经化学的异常，认知功能障碍等。有实验〔24〕研究了水飞蓟宾对AlCl3诱导的小鼠的海马组织神经毒性作用。结果显示，通过AlCl3诱导6 w时海马中脑源性神经营养因子(BDNF)、乙酰胆碱酶活性等水平明显降低。而在水飞蓟宾治疗组明显观察到AlCl3所致的海马生化异常和认知功能障碍的明显改善。水飞蓟宾对AlCl3所致的认知功能障碍，学习记忆功能有显著的保护功能〔24〕。

3.3水飞蓟宾对抑郁模型的改善作用 抑郁症是一种常见的、复杂的精神疾病，是精神疾病领域的一大难题，其常见的症状包括情绪波动大、食欲不振、睡眠不良等，严重者可伴有自杀倾向。在抑郁模型小鼠中能够观察到5-羟色胺(HT)、BDNF的水平降低。实验〔25〕研究了水飞蓟宾对小鼠应激性行为和神经可塑性的影响。结果表明，水飞蓟宾明显减轻应激引起的抑郁行为。此外，水飞蓟宾治疗增加了在小鼠额叶皮层和海马中的BDNF的水平，5-HT和去甲肾上腺素水平。研究表明了水飞蓟宾通过提高神经可塑性显著改善慢性温和抑郁模型行为学相关指标〔25〕。

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A

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辽宁省自然科学基金指导计划项目(20170540880)；辽宁省教育厅一般项目(L2014409)；沈阳市科技局一般项目(F13-220-9-27)；辽宁省大学生创新创业训练计划 (1169)

1 沈阳医学院基础医学院药理学教研室

金 戈(1976-)，女，副教授，主要从事神经药理学研究。

张晓东(1994-)，男，主要从事神经药理学研究。

〔2016-11-06修回〕

(编辑 杜 娟)