载脂蛋白E ε4等位基因在阿尔茨海默病诊断及治疗中研究进展

郑文选 郑 磊 袁栋才

(哈励逊国际和平医院质控处，河北 衡水 053000)



载脂蛋白E ε4等位基因在阿尔茨海默病诊断及治疗中研究进展

郑文选 郑 磊1袁栋才2

(哈励逊国际和平医院质控处，河北 衡水 053000)

阿尔茨海默病；载脂蛋白E ε4；早期诊断

阿尔茨海默病(AD)是一种严重的神经退行性疾病，临床上以记忆损失和认知功能下降为主，是老年痴呆的常见形式〔1〕。据统计，全球65岁以上老年人有13%发生AD，而85岁以上AD患病率高达45%，预计到2050年，全世界将有8 000万人遭受AD困扰〔2〕。目前，由于AD病因及发病机制尚未阐明，现有以AD病理特征为基础的病理学检测仍为诊断金标准，然而AD病理检测活检受限，加之结果受检测人员专业素养和主观性影响，使其无法满足临床对AD早期诊断及治疗的迫切需求〔3～5〕。因此，探寻特异靶点早期诊断鉴别AD易发人群，监测病程进展和药物疗效以实现早发现早治疗的目标。

1 载脂蛋白(APO)E基因多态性与AD

全基因组关联研究证实，APOE基因多态性与AD发病风险关系密切，其APOE ε4等位基因是AD最强的遗传危险因素，与早发性和迟发性AD发病风险增加呈正相关〔6～8〕。人APOE存在3种主要亚型，即APOE2、APOE3、APOE4，分别由19号染色体长臂上3个等位基因ε2、ε3、ε4编码产生，其全球基因频率分别为8.4%、77.9%、13.7%，然而，APOE ε4在AD患者中的频率却高达40%。已经证实，APOE ε4以剂量相关方式增加AD的发病率并使患者发病年龄提前，Farrer等〔9〕研究发现，91%的APOE ε4纯合基因携带者在68岁左右发病，约47%的 APOE ε4杂合基因携带者在76岁时发病，而在APOE ε4非携带者中，仅20% 85岁时才发生AD。此外，在轻度认知功能障碍(MCI)患者中，携带APOE ε4的患者表现出更快的认知功能下降和记忆损失，而MCI被认为是AD的早期阶段，与AD发病风险密切相关。APOE可通过介导脂质转运调节脂类平衡。在外周组织中，APOE主要由肝脏和巨噬细胞产生，介导机体胆固醇代谢。已经证实，APOE4与高血脂和高胆固醇血症相关，而二者可引发动脉粥样硬化、冠状动脉心脏病和脑卒中等心脑血管病。在中枢神经系统中，APOE4主要由星形胶质细胞产生，通过低密度脂蛋白受体(LDLR)和LDL相关蛋白参与胆固醇平衡〔10〕。

2 APOE ε4等位基因与AD特征性病理特征

APOE与β-淀粉样蛋白(Aβ)代谢密切相关，其基因亚型可强烈影响Aβ沉积所形成的老年斑(SP)，并促进脑淀粉样血管病(CAA)发生，而Aβ和CAA正是AD两个最主要的病理特征。免疫组化证据表明，APOE与AD患者大脑中的SP共同沉淀，且APOE ε4携带者要显著多于非携带者(40.7% vs 8.2%)，而这种差异在50～59岁最为明显〔11〕。Barthel等〔12〕利用匹兹堡化合物(Pi)B正电子发射断层成像(PET)技术证实，APOE ε4基因携带者在PiB PET阳性AD患者中的比率显著高于PiB PET阴性患者(65% vs 22%)，提示APOE ε4基因携带者拥有较多的纤维状Aβ聚集，原因可能与APOE参与调节大脑Aβ代谢、聚集和沉积有关。已经证实，大脑Aβ水平和淀粉样斑块的形成为APOE亚型依赖(ε4>ε3>ε2)〔13〕。基础研究发现，APOE调节Aβ的清除主要是将大脑中Aβ通过血脑屏障运输到外周血液循环，而APOE4对Aβ的运输能力和清除效率显著低于APOE3，可能与APOE4-脂蛋白与Aβ的亲和力低于APOE3-脂蛋白相关〔14〕。此外，APOE亚型对大脑胆固醇水平的调节不同，而胆固醇可调节γ-分泌酶活性和Aβ的产生，相比于APOE4，APOE3可更有效地促进酶介导的Aβ降解〔15〕。研究发现，APOE等位基因亚型可影响大脑及脑脊液中APOE的水平(ε4<ε3<ε2)，认为APOE ε4基因携带者所引起的总APOE水平的降低可能有助于AD进展〔16〕。此外，APOE还与AD其他的风险因子密切相关，已经证实，APOE ε4可通过与动脉粥样硬化、周围血管疾病及2型糖尿病等协同作用增加AD的发病风险。Yang等〔17〕亦证实，APOE与成人海马齿状会区域的神经干细胞或祖细胞的维护密切相关，而APOE ε4可通过损伤海马区γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元抑制海马神经发生，从而导致记忆和学习障碍，揭示APOE4的一个重要病理作用，即通过抑制或减少神经发生促进AD进展〔7〕。

3 靶向APOE等位基因的AD治疗

目前，AD的治疗方法主要通过降低其特征性病理特征如Aβ寡聚合物、淀粉样斑块、微管相关蛋白tau聚合物和神经原纤维缠结(NFTs)等，以期阻止疾病进展〔2，3〕。这种“减少毒素”的治疗策略在AD早期可以取得较好效果，但在AD病程中后期仅能缓解AD症状，无法遏制或逆转AD的病程〔1〕，迫切需要探寻新治疗靶点以替代现有的AD治疗策略。已经证实，APOE基因亚型与AD发病风险关系密切，且对认知功能有重要影响，因此，APOE基因可望成为AD治疗的新靶点。

目前，靶向于APOE的AD治疗策略主要包括药物学方法和非药物学方法。其中，药物学方法涵盖调节APOE的表达，阻断APOE与Aβ相互作用，APOE结构修饰等。已经证实，APOE的表达受核受体过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)和肝脏X受体(LXR)与维A酸X受体(RXRs)协调作用影响。Cramer等〔18〕证实，在患有AD的啮齿类动物中，口服RXRs激动剂蓓萨罗丁(bexarotene)可提高APOE的表达，并显著增强APOE基因依赖的Aβ的清除，其72 h内可将小鼠脑内沉积的Aβ清除半数，最终的总清除率可达75%。Vanmierlo等〔19〕亦证实，LXR激动剂(TO901317)可提高AD动物大脑中APOE水平，从而有效促进Aβ42的清除，并可逆转其记忆缺陷。Sadowski等〔20〕通过模拟合成的Aβ12～28P表位肽，可有效降低动物模型中Aβ的沉积，并改善其记忆障碍，提示其可能成为AD治疗的新方法。Mahley等〔21〕亦证实，小分子制剂DIND-25和GIND-105可直接与APOE4结合并干扰其N-末端与C-末端结构与之间的相互作用，进而减少APOE依赖的Aβ的产生。

非药物学方法，如免疫治疗作为AD的治疗策略亦取得一定成果，如近期靶向于Aβ N末端的抗体bapineuzumab，其Ⅲ期临床试验结果显示，bapineuzumab可有效阻止携带APOE ε4基因的轻中度AD患者大脑Aβ的沉积，降低其微管相关蛋白tau的磷酸化水平。这些研究表明，靶向于Aβ的免疫治疗可有效清除AD患者大脑中的Aβ，其清除效率可能依赖于APOE基因亚型。然而，bapineuzumab治疗AD亦存在重大缺陷，即可引起血管源性脑水肿和微出血，且APOE ε4基因携带者的发生率显著高于非携带者。此外，Head等〔22〕研究表明，维持血管健康，积极的休闲活动和锻炼有助于减少APOE ε4基因携带者AD的发生和认知功能下降。

综上，APOE ε4作为AD发病的风险因子正逐渐成为探索AD发病机制的热点，然而基于AD发病机制的关系仍不清楚。由于APOE对AD的作用还可能受LDLR基因及胆固醇水平等因素调节，单纯将APOE ε4等位基因作为AD诊断及治疗靶点仍存在一些局限。

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〔2015-08-22修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

河北省2013年医学科学研究课题(No.20130345)；哈励逊国际和平医院研究生课题(No.201202)

袁栋才(1956-)，男，主任医师，主要从事神经内科及老年痴呆研究。

郑文选(1972-)，女，副主任医师，主要从事老年痴呆研究。

R749

A

1005-9202(2017)14-3636-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.112

1 哈励逊国际和平医院中心实验室

2 哈励逊国际和平医院神经内科