组蛋白去乙酰化酶抑制剂在心肌梗死中的研究新进展

曾 萍 杨 简 范致星

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)



组蛋白去乙酰化酶抑制剂在心肌梗死中的研究新进展

曾 萍 杨 简 范致星

(三峡大学心血管病研究所 三峡大学第一临床医学院心内科，湖北 宜昌 443003)

心肌梗死；组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以有效抑制组蛋白去乙酰化，组蛋白乙酰化程度对基因表达、染色体结构、表观调控等方面起到重要调节作用。根据酵母细胞转录因子同源程度将HDAC分为4类：①HDAC 1，2，3，8；②HDACI 4，5，7，9；③SIRT 1～7；④HDAC 11。心肌梗死(MI)发生的主要原因是冠状动脉内血栓形成，如果血栓持续堵塞冠脉，就会延长心肌缺血时间导致心肌发生不可逆性损伤，同时斑块附近会快速释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)以溶解局部血栓。研究表明，抗血小板药物、药物洗脱支架、缺血时间等都与MI严重程度明显相关〔1〕。研究表明，HDACIs能促进t-PA产生，抑制炎症因子表达〔2，3〕。本文主要对多种HDACIs在MI中发挥的重要作用进行综述。

1 HDACI的生物学特性

HDACIs曾被广泛用于癌症治疗，近年来研究表明，其与多种疾病病理过程高度相关(如MI)。HDACIs能抑制炎症因子表达，从而有效缓解血管炎症反应。另外，HDACs能激活免疫细胞(如巨噬细胞)，HDACIs可以显著抑制巨噬细胞活化。另外，HDACIs能有效抑制白细胞介素(IL)-10表达、提高抗感染因子水平〔4〕，HDACIs可以显著提高t-PA水平、促进Akt、MKK3、PPAR信号通路表达，从而发挥心肌保护效应。研究表明，HDACIs能有效促进心室功能、降低MI面积〔5〕。HDACIs具有抗感染作用，能有效减少MI面积并稳定斑块。总之，HDACIs在MI中的治疗作用越来越受到关注。

2 HDACIs与MI

t-PA基因敏感性与组蛋白乙酰化水平相关，HDACIs可以显著提高t-PA水平，从而促进血管内血栓斑块溶解，缓解MI症状。研究表明，t-PA增强子低分泌型组发生MI的风险是对照组的3倍〔6〕。多种HDACIs具有抗感染效应，能有效抑制血管炎症反应，抑制核因子(NF)-κB激活、降低炎症基因表达〔7〕。另外，HDACIs可以激活丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MAPKP)-1，从而抑制LPS介导的p38MAPK信号通路〔8〕。一项HDAC3敲除实验中发现PPARr及LXR信号通路明显上调，导致较少心肌发生易损病变〔9〕。另外，在MI中，PPAR-δ信号通路激活可以明显抑制血管内皮细胞凋亡，促进新生血管形成。Zhao等〔10〕研究发现，Akt及MKK3信号通路是心肌梗死中的存活关键分子，发挥心肌保护作用，同时能促进心肌细胞再生和血管再生、提高心室功能、减少MI面积。

3 HDACIs相关性药物与MI

多种HDACIs相关性药物都可以改善MI症状，抑制心室重构、减少心梗面积。因此，HDACIs可能是治疗MI的新靶点。

3.1 丙戊酸(VPA) VPA作为一种HDACI，可以增加机体血清t-PA水平，降低纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1)水平。Svennerholm等〔11〕通过一项MI患者临床研究发现，应用HDACI药物尤其是VPA的患者血清中能检测到较高的t-PA水平。尤其针对患有血栓栓塞性疾病高风险患者，HDACIs用于MI治疗时，可以促进机体纤溶功能。Kristina等〔12〕还发现用VPA预先处理实验猪，在心肌急性缺血时可以升高其体内t-PA含量。Olesen等〔13〕研究发现，经VPA治疗的患者MI面积减少40%。VPA作为一种HDACI，可以促进血栓栓塞性疾病患者体内释放t-PA，从而缓解心肌梗死症状。

3.2 环磷脂酸(CPA) CPA于1992年在多头绒泡菌中被发现，它是一种自然存在的磷脂，可以产生于磷脂酶(PL)D2，能抑制HDAC2。CPA有富含环丙烷的脂酰链及与丙三醇的sn-2、sn-3结合的环磷酸结构，CPA可以通过稳定沉默介导子类维生素A及甲状腺激素受体(SMRT)-PPARγ复合体，发挥调节PPAPr信号通路功能〔14〕。另外，CPA可以抑制细胞增殖，烷基磷酸盐(AGP)可以刺激内皮组织动脉粥样硬化形成，Tsukahara等〔15〕研究发现冠状动脉内AGP水平升高后会通过释放CPA，抑制促炎因子释放。CPA作为一种HDACI，通过抑制HDAC2的表达，在炎症相关心血管疾病中发挥重要作用。

3.3 曲古抑菌素A(TSA) TSA作为一种HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，可以明显降低血压及血管炎症反应，心肌缺血时使用TSA可以抑制HDAC水平保护心脏功能〔16〕。使用TSA处理胚胎干细胞可以刺激肌细胞及血管生成，TSA的应用与MI后心肌功能恢复有关，并且TSA可以减少MI面积。Zhao等〔10〕研究表明，TSA处理的实验鼠MI面积与对照组相比显著降低，并且TSA治疗后左心室舒张压(LVDP)及左心室舒张末压(LVEDP)功能均明显改善。Zhang等〔17〕研究发现，TSA可以增加冠状动脉血流灌注，促进c-kit CSCs的自我更新，促进心肌细胞增殖。TSA可以通过抑制CHOP表达及CHOP介导的凋亡减轻心肌损伤，增强细胞稳定性，并且能有效保护缺血再灌注后的心肌。

3.4 伏立诺他(SAHA) SAHA作为一种HDACI，能抑制HDAC1及HDAC2，最初被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，具有抗癌作用，能促进癌细胞的自噬功能。Xie等〔18〕研究发现大剂量SAHA (50 mg/kg)可以降低MI面积约45%，较低剂量SAHA(30 mg/kg)可以降低MI面积约20%。超声显示SAHA治疗可以改善心肌缺血再灌注后心肌收缩功能，在用SAHA治疗的心肌梗死边缘带发现有大量自噬体形成，这表明SAHA对心脏的保护作用依赖于自噬泡的内吞；另外，SAHA还有抗感染、促进细胞增殖等作用，但其心脏保护的最主要机制还是通过自噬泡的内吞作用实现的。

3.5 Scripataid及Mocetinostat Scripataid是一种人工合成的HDACI，在一项MI动物实验中观察到应用Scripataid后MI面积与空白对照组相比下降46.8%。在小鼠动物模型中，HDACI可以抑制HDAC功能，降低MI面积〔16〕，并且Scripataid治疗缺血心肌后可以将HDAC降至基础水平，同时不会导致RNA水平的大幅度波动〔19〕。Mocetinostat能抑制HDAC 1，2，3，在缺血性心衰中能调节IL-6/STST3信号轴，抑制心肌纤维化。但是为了进一步研究Scripataid在MI中的治疗作用，还需进行更多动物试验及临床研究。

4 小结与展望

MI作为一种严重的心血管疾病，其致死率较高。应用HDACIs相关性药物是治疗MI的新方法。然而，这些药物大都只经历过动物实验，只有少数应用于临床研究。因此，将HDACIs相关性药物应用到临床仍然有许多要解决的问题。为了进一步研究HDACIs相关性药物，还需要进行更大规模更高质量的临床研究。

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〔2017-03-10修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金资助项目(No.81470387)

杨 简(1982-)，男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在读硕士，主要从事冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)14-3623-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.107