厄洛替尼一线治疗老年性非小细胞肺癌一例

傅华

·病例报告·

厄洛替尼一线治疗老年性非小细胞肺癌一例

傅华

非小细胞肺癌； 老年人； 厄洛替尼

近年来，以铂类为基础的化疗方案在一线治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)上取得了一定的进展，然而，对于老年非小细胞肺癌患者而言，细胞毒药物的严重毒副反应，使得大多数老年患者无法足剂量、按时、按疗程的完成周期性化疗，导致生存期往往较短[1]。有研究显示以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)为靶点的分子靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂-厄洛替尼，对NSCLC的一线治疗有一定疗效[2]。现报道一例老年非小细胞肺癌患者一线采用厄洛替尼所取的良好疗效。

临床资料

患者，男性，1920年出生，吸烟史50余年，大于400支/年，其哥哥因肺癌去世、姐姐、舅舅、叔叔患有食道癌。于2007年3月出现阵发性干咳，夜间剧烈。2007年4月我院胸部CT提示：左下肺高密度影约3.5 cm×3.0 cm，右下肺散在结节影约1 cm大小。5月PET-CT诊断:左肺下叶基底段肺癌伴左肺门淋巴结及右肺下叶转移。2008年3月胸部CT提示：左下肺后基底段病灶4.0 cm×7.0 cm，右下肺数个结节影，最大2.5 cm×5.0 cm。在此期间患者拒绝行病理活检，亦未行放化疗治疗，直至2008年4月行“右锁骨上淋巴结活检”，病理报告示：(右)锁骨上淋巴结中-低分化管状腺癌转移，免疫组化：CK(+++)，EGFR(++)，C-brbB-2(+)，后给予厄洛替尼 150 mg 口服 1/d，2周后面部出现皮疹，2008年5月复查胸部CT提示：左下肺片状影较前明显缩小(3.5 cm×3.0 cm)，原双肺多发性结节影消失。6月复查左下肺病灶进一步缩小(1.0 cm×2.0 cm)。期间复查病情稳定，至2010年4月复查胸部CT提示：左肺下叶背段可见结节样高密度影，(纵膈窗)大小约3.5 cm×2.8 cm，继续口服“厄洛替尼”，至6月复查胸部CT提示病情进展，改服“吉非替尼”250 mg 1/d，9月复查胸部CT提示病灶进一步增大，患者强烈要求改服“厄洛替尼”，其后多次复查胸部CT提示病情仍进一步扩大，同时患者一般情况尚可，无明显特殊不适，治疗中PS评分为2分。至2011年2月起患者因受凉后出现肺部、口腔感染，病情反复，进行性加重至5月出现胸腔积液，明显喘累，治疗抢救无效至6月中旬死亡。病程中患者面部皮疹持续存在，曾出现Ⅱ腹泻，对症处理后好转，死亡讨论分析原因为肺部感染。治疗中复查胸部CT未提示有明显肺间质纤维化等严重并发症发生。影像学资料，见图1。

图1 患者厄洛替尼治疗前后对比CT片资料；注：A：发病初期CT片；B：发病1年后CT片；C：治疗后2月CT片；D：治疗后半年CT片；E：治疗后1年CT片；F：治疗后2年5月CT片

讨 论

厄洛替尼是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，2004年11月在美国获批应用于临床，分别于2005年9月及2006年4月，在欧洲及中国通过审批上市。2008年、2009年，美国《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》，指出对于已知有EGFR基因敏感性突变或扩增、不吸烟、晚期或转移性NSCLC患者，厄洛替尼联合或不联合化疗,可以作为一线治疗[3]。一项关于厄洛替尼在晚期NSCLC老年患者中的应用研究表明，晚期NSCLC老年患者应用厄洛替尼的有效性和安全性均不低于年轻人。而目前对晚期NSCLC，以铂类为基础的一线标准化疗方案,有效率不超过30%，5年生存率低于5% ，中位生存时间约9个月[4]。本例患者原发病灶由治疗前的4.0 cm×7.0 cm，缩小至1.0 cm×2.0 cm，转移病灶由最大2.5 cm×5.0 cm至完全消失，取得PR近2年，总的生存期达4年2月的。显示了在老年非小细胞肺癌患者中一线使用厄洛替尼的良好疗效。

目前研究证实，EGFR 基因19/21 外显子的突变占所有EGFR突变的90%左右，其改变了受体ATP结合位点的角度，使活化环的稳定性提高，与厄洛替尼疗效正相关，而20号外显子的突变则预示着厄洛替尼耐药发生的可能性大。Giaccone等[5]对晚期NSCLC进行的厄洛替尼单药一线治疗的临床试验对此已有证实。多项研究表明K-ras基因的突变是厄洛替尼疗效差的一个因素，在不吸烟人群中K-ras突变少见，但吸烟人群中近半数会发生[6]。Shepherd等[7]研究报道厄洛替尼在吸烟与非吸烟人群中有效率分别为3.9%和24.7%(P<0.001)。本患者为EGFR突变型，是厄洛替尼敏感人群，却有长期大量吸烟史， K-ras突变状况未明，仍然有良好的疗效，不能排除患者为K-ras野生型可能。

厄洛替尼的主要毒副反应主要表现为，腹泻、皮疹，腹泻多为Ⅰ-Ⅱ度，对症处理可缓解，皮疹多为斑丘疹，伴有瘙痒、脱屑，以面部及上身多见，常发生于治疗后的7～14 d，治疗终止后可停止，为可逆性生长，其中且皮疹目前多被认为是疗效预测指标。Wacker等[8]的研究显示OS、PFS及疾病控制率均与皮疹的程度明显相关。来自黄逸生等[9]一项关于皮疹与厄洛替尼疗效相关性的研究显示，对于不同程度皮疹与厄洛替尼治疗晚期NSCLC有效率之间存在一定相关性。皮疹较重患者有效率较高，Ⅲ度皮疹患者无进展生存时间长于其他患者。本例患者在治疗后2周后出现皮疹，为Ⅱ度，延续整个病程中，治疗中也曾出现Ⅱ度腹泻，对症处理后好转，也验证了厄洛替尼疗效与皮疹的相关性。

“厄洛替尼”与“易瑞沙”均为EGFR-TKI制剂，作用机制类似。Takahashi等[10]在一项关于老年NSCLC一线应用“易瑞沙”的研究中指出，入组的20例患者总有效率为70%，疾病控制率为90%，并且治疗4周后患者咳嗽、气短等症状有显著改善(P值分别为0.046和0.008)。日本一项关于71例70岁以上的NSCLC患者的回顾性研究[11]，对比分析了“易瑞沙”和“卡铂联合紫杉醇”在PFS、OS、应答率(respeone rate, RR)、不良事件发生率以及生存质量(quality of Life, QOL)恶化时间上的差异。结果显示“易瑞沙”治疗组在上述各项观察指标中仅OS一项无明显差异，其余各项均优于标准化疗组。厄洛替尼失效后是否可继续更换“易瑞沙”治疗呢，意见并不一致。Gregory等[12]提出在出现EGFR-TKI耐药时，并不是说完全耐药。有研究认为EGFR突变的患者TKI治疗有效后，EGFR基因外显子上会再次产生突变,继而出现耐药[13]。另有研究认为E884K基因突变在两者之间产生了相反的作用，即“易瑞沙”的敏感性增高，而“厄洛替尼”则降低[14]。但本例患者在服用“厄洛替尼”产生疗效后出现耐药，改服“易瑞沙”，却未见明显疗效。

本例患者为老年非小细胞肺癌一线服用“厄洛替尼”取得良好疗效的病例，且毒副反应轻，可耐受，结合多方研究，考虑是否可在老年、EGFR突变的非小细胞肺癌患者中一线使用“厄洛替尼”，但尚需要大规模的临床研究进一步证实。

1 Stinchcombe TE, Socinski MA. Current treatments for advanced stage no small cell lung cancer[J]. Proc Am Th orac Soc, 2009, 6(2): 233-241.

2 Akerley W, Boucher KM, Bentz JS, et al. A phase Ⅱ study of erlotinib as initial treatment for patients with stage ⅢB-Ⅳ non-small cell lung cancer[J]. J Th orac Oncol, 2009, 4(2): 214-219.

3 NCCN Non-Small Cell Lung Cancer Panel. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology: Non-small Cell Lung Cancer.v.2. 2009: 20-21.

4 Feld R, Sridhar SS, Shepherd FA, et al. Use of the ep idermal growth factor recep tor inhibitors gefitinib and erlotinib in the treat-ment of non-small cell lung cancer: A systematic review[J]. J Thorac Onco, 2006, 1(4): 367-376.

5 Giaccone G, Marielle GR, Thierry LC, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase Ⅱ study[J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(20 Pt 1): 6049-6055.

6 Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarett e smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung[J]. Cancer, 2001, 92(6): 1525-1530.

7 Shepherd F, Rodrigues PJ, Ciuleanu TE, et al. Erlotinib in previously treated non-small cell lung cancer[J]. N Engl J MED, 2005, 353(2): 123-132.

8 Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, et al. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase Ⅲ studies[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(13): 3913-3921.

9 黄逸生, 杨衿记, 杨艳, 等. 皮疹与厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效相关性研究[J]. 中国癌症杂志, 2009, 19(9)：689-692.

10 Takahashi K, Saito H, Hasegawa Y, et al. First-line gefitinib therapy for elderly patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutation: Central Japan Lung Study Group 0901[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(4): 721-727.

11 Morikawa N, Minegishi Y, Inoue A, et al. First-line gefitinib for elderly patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations. A combined analysis of North-East Japan Study Group studies[J]. Expert Opin Pharmacother, 2015, 16(4): 465-472.

12 Gregory JR, Mark GK, Binsheng Z, et al. Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erllowed or gefitinib followed by the addition of everolimus[J]. Clinical Cancer Research, 2007, 13(17): 5150-5155.

13 Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med, 2005, 352(8): 786-792.

14 ChoongNW, Dietrich S, Seiwert TY, et al. Gefitinib response of erlotinib-refractory lung cancer involvingmeninges-role of EGFR mutation[J]. Nat Clin Pract Oncol, 2006, 3 (1): 50-57.

(本文编辑：张大春)

傅华. 厄洛替尼一线治疗老年性非小细胞肺癌一例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(6)： 686-687.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.033

730050 兰州，解放军兰州军区总医院肿瘤中心 放疗科

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2016-06-15)