特发性肺间质纤维化患者肿瘤标志物的特点分析

张红军 顾兴 刘伟 谢永宏 金发光 任志超 曹春锋

·论著·

特发性肺间质纤维化患者肿瘤标志物的特点分析

张红军 顾兴 刘伟 谢永宏 金发光 任志超 曹春锋

目的探讨特发性肺间质纤维化(IPF)患者癌胚抗原(CEA)、铁蛋白(FRT)、糖类抗原125(CA125)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)和细胞角蛋19片段(CYFRA21-1)5种血清学肿瘤标志物(TM)水平的变化特点。方法采用电化学发光免疫分析法检测唐都医院呼吸内科经治的IPF患者118例、肺癌患者194例和对照组82例健康体检者的5种血清学TM水平。结果IPF患者CEA、CYFRA21-1、CA125和NSE血清水平均高于对照组，而CEA、NSE和CYFRA21-1分别低于腺癌、小细胞癌及鳞癌(P<0.05)。IPF组CEA阳性率高于鳞癌、小细胞癌和对照组，而低于腺癌；IPF组FRT阳性率高于鳞癌、腺癌及小细胞癌；IPF组NSE阳性率高于鳞癌和对照组，而低于小细胞癌；IPF组CA125阳性率明显高于肺癌和对照组；IPF组CYFRA21-1阳性率明显高于小细胞癌和对照组(P<0.05)。结论IPF患者5种血清学TM水平和/或阳性率明显异常，值得临床重视，可用于IPF病情严重程度的判定和诊疗方案的制定。

特发性肺间质纤维化； 肿瘤标志物； 阳性率

近年来，肿瘤标记物(tumor markers, TM)检测已经成为筛查恶性肿瘤的一项重要无创性指标[1]，对肺癌等疾病的筛查、诊断、治疗、病情监测及预后判断等方面都发挥着巨大的作用[2-3]，在临床中受到越来越多的重视。实际上，很多良性疾病如特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)、脏器衰竭等均可出现TM检测值的异常[1]。对TM检查出现异常者，有何变化特点，有无临床意义，是否需要进一步检查，检查到何种程度，是临床医生常常感到困惑的问题。查阅国内外文献，关于IPF患者TM的研究比较少。因此，本研究回顾性分析了IPF患者癌坯抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、铁蛋白(ferritin, FRT)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)5种不同TM水平，旨在探讨特发性肺间质纤维化患者肿瘤标志物的变化特点。

对象与方法

一、一般资料

统计时间为 2012年1月至 2015年7月。入选标准：①IPF患者118例：通过临床症状和胸部高分辨率CT检查确诊，并将合并肺癌的患者予以排除；②中晚期肺癌患194例：均经电子支气管镜或经皮肺穿刺活检获取标本，通过病理组织学确诊；③对照组82例：健康体检者及符合排除标准的非IPF和非肿瘤患者。排除标准: ①心脑血管病者；②有精神异常病史者；③重度贫血或肝肾功能异常者；④大量酗酒者。三组研究对象在性别方面没有明显差异，但年龄方面存在差异，IPF组高于肺癌组和对照组(P<0.001)，见表1。

二、 研究方法

三组研究对象均于入院第2天清晨空腹，予5 ml注射器抽取静脉血3 ml，采用德国罗氏公司的 ELECYS 2010 型全自动电化学发光免疫分析测定仪，并使用其公司原装配套试剂盒，检测CEA、FRT、CA125、CYFRA21-1和NSE 5种血清学TM水平。

三、 统计学方法

结 果

一、三组研究对象不同TM的比较

特发性肺间质纤维化患者与肺癌组、对照组相比较，IPF组和肺癌组CEA、NSE、CA125及CYFRA21-1均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而在FRT方面没有明显差别(P=0.055)，见表2。进一步亚组分析发现，IPF组CEA、NSE和CYFRA21-1分别低于腺癌、小细胞癌及鳞癌(P<0.001)，而在FRT方面没有明显差别。此外，在CA125的比较中，我们发现IPF组和腺癌组均高于鳞癌组和小细胞癌组(P=0.002)，见表3。

二、三组研究对象不同TM阳性率比较

将三组研究对象CEA、FRT、CA125、CYFRA21-1和NSE5种TM阳性率进行比较，结果显示，IPF组CEA阳性率高于鳞癌组、小细胞癌组和对照组，而低于腺癌组(P值均<0.05)；IPF组FRT阳性率高于鳞癌、腺癌及小细胞癌(P<0.05)；IPF组NSE阳性率高于鳞癌和对照组，而低于小细胞癌组(P<0.05)；IPF组CA125阳性率明显高于肺癌组和对照组(P<0.05)；IPF组CYFRA21-1阳性率明显高于小细胞癌组和对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。可见，IPF组的5种TM阳性率与三种不同类型的肺癌相比，差异明显。

讨 论

许多研究发现，IPF患者血清中存在CA125、CEA、CYFRA21-1及NSE等多种TM异常[4-10]。其中，有关CEA水平及阳性率异常的研究较多[11]，大约50%的IPF患者CEA增高[12]。我们也发现，IPF患者CEA水平及阳性率高于对照组和部分类型的肺癌患者，和文献具有一致性。另外，IPF患者FRT的血清水平与对照组、 肺癌组相比，没有明显差别，但三者的阳性率存在异常，差异具有统计学意义(P<0.05)。查阅文献发现，有关IPF患者FRT和NSE的研究甚少，而针对血清CA125研究观点并不统一, 目前普遍认为血清CA125在肺癌的诊断中缺乏特异性，在某些炎性疾病中也会增高[13]，其和IPF的关系仍然不十分清楚[14]。我们的研究发现，血清CA125仅轻度增高，但其阳性率明显异常，这和文献报道一致，其临床意义可能在于对早期肺癌的筛查上[15]。

表1 三组研究对象的年龄及性别比较

表2 三组研究对象不同TM的比较[M(P25-P50)]

表3 肺间质纤维化与肺癌亚组比较[M(P25-P50)]

表4 三组研究对象各肿瘤标志物与正常值比较[n(%)]

CYFRA21-1是癌细胞分化过程中产生的细胞角质蛋白19的片段物质，广泛存在于肠、胰管及肺泡等部位上皮细胞中，在鳞癌中呈高表达，被认为是肺鳞癌检测的首选TM[16]。本研究发现，IPF患者血清CYFRA21-1水平高于对照组，而低于肺癌组，其阳性率也具有相似的特点。那么，血清CYFRA21-1水平和阳性率增高的IPF患者与肺鳞癌的发生是否有相关性，答案尚不清楚，相关文献极少，需进一步研究。

目前关于IPF患者TM异常的具体机制尚不十分清楚。普遍认为IPF的主要致病因素是上皮细胞持续损害、过度修复及凋亡持续存在。在此过程中，肺成纤维细胞的异常或恶性增生与恶性肿瘤细胞具有一定的相似性[4, 17-18]。IPF实质上是一种增殖性肺部疾病，研究发现，确实在终末肺泡腔中存在鳞状化生、上皮分层及不典型增生，这些区域的上皮细胞高表达CEA，而纤维化严重的区域并没有CEA表达。日本一项研究也显示，健康志愿者支气管肺泡灌洗液(BALF)中CEA浓度明显低于特发性间质性肺炎患者。且肺组织免疫组化发现，IPF患者CEA染色阳性在呼吸性细支气管和肺泡上皮细胞中呈现，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生的区域尤其明显[18]。在IPF患者中，还发现增殖的Ⅱ型肺泡细胞高度表达角蛋白19，成纤维灶中成纤维细胞高表达CA153，肺泡灌洗液中CYFRA21-1、NSE水平明显增高[7]。这说明相关肿瘤标志物可能产生于鳞状化生、上皮分层及不典型增生的呼吸性细支气管和肺泡上皮细胞[6]，但产生的具体机制不明，有待进一步研究。

本研究回顾性分析了IPF患者5种血清肿瘤标志物的特点，但由于样本量少、没有收集肺间质纤维化严重程度及患者预后相关信息，存在缺陷，尚不能明确回答IPF患者TM异常的临床意义、是否需要进一步检查以及检查到何种程度等都是临床医生十分关切的问题，所有这些，也是我们今后研究的方向。

综上所述，IPF患者CEA、CYFRA21-1血清水平及阳性率明显增高，而FRT仅阳性率异常。临床应高度重视这些特点，进一步研究其在IPF患者癌变风险筛查中，以及在疾病严重程度判定中的价值，从而服务于临床，让患者获益。

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(本文编辑：张大春)

张红军，顾兴，刘伟，等. 特发性肺间质纤维化患者肿瘤标志物的特点分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2016， 9(6)： 621-624.

Clinical feature of abnormal tumor markers in patients with idiopathic pulmonary fibrosis

ZhangHongjun,GuXing,LiuWei,XieYonghong,JinFaguang,RenZhichao,CaoChunfeng.

DepartmentofRespiratoryDisease,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

JinFaguang,Email:jinfag@fmmu,edu.cn

Objective Levels of the carcino-embryonic antigen(CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125 (CA125), neuron-specific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) were studied in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(IPF), to explore their feature of different tumor markers(TM). Methods 118 cases of patients with IPF were recruited in Department of Respiratory Medicine Tang Du Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CYFRA21-1 were measured by Electro-Chemiluminescence Immunoassay (ECLI). Results Serum levels of CEA, CYFRA21-1, CA125 and NSE in patients with IPF were significantly higher than those in controls group, while serum levels of CEA, NSE and CYFRA21-1 in IPF group were significantly lower than those in adenocarcinoma, small cell carcinoma and squamous cell carcinoma, respectively (P<0.05). For the positive rate, CEA in IPF group was significantlyhigher than that in squamous cell carcinoma, small cell carcinoma and control group, while it wassignificantly lower than that in adenocarcinoma group; FRT in IPF group was significantly higher than that in squamous cell carcinoma, adenocarcinoma and small cell carcinoma; NSE in IPFgroup was significantly higher than that in squamous cell carcinoma and control group, while itwas significantly lower than that in small cell carcinoma; CA125 in IPF group was significantly higher than that in lung cancer and control group; and CYFRA21-1 in IPF group was significantly higher than that in small cell carcinoma and control group (P<0.05). Conclusion Five kinds of significantly abnormal TM levels of patients with IPF are worthy of clinical attention and having further research value.

Idiopathic pulmonary fibrosis; Tumor markers; Positive rate

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.06.009

国家自然科学基金资助项目(81071933) 校军事医学提升计划面上项目资助(2014TSB-0403)

710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸内科

金发光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

R563

A

2015-10-08)