先天性甲状腺减低症相关基因的研究进展

陈晓宇 秦晓松 刘建华 刘 勇

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳110000)

先天性甲状腺减低症相关基因的研究进展

陈晓宇 秦晓松 刘建华 刘 勇

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳110000)

先天性甲状腺减低症(Congenital hypothyroid- ism，CH)是最常见的新生儿代谢障碍性疾病，大约每3 000到4 000个新生儿中就有1例[1]。先天性甲减的常见症状包括活动性减退、睡眠增加、便秘、长期黄疸伴有黏液性水肿，腹胀伴有脐疝以及张力减退等。但早期临床表现常不明显，甚至部分患儿在出生时并无表现。因此新生儿的CH容易被忽视，如果不及时治疗易造成严重的后果，如神经系统发育障碍而造成弱智等[2]。近年来的研究发现诸多与CH相关的发病机制，其中85%～90%的患者是由于甲状腺发育不全引起的，主要包括甲状腺发育不全、甲状腺机能缺失、甲状腺异位等。还有10%～15%的患者是由于甲状腺内分泌障碍引起的，进而造成碘化物有机化缺陷。这两种机制都可以出现甲状腺激素合成过程中相关酶的缺陷从而导致甲状腺激素合成减少，而出现相应的临床症状。

尽管CH的发病机理尚不完全明确，但有研究表明约2%的甲状腺发育不全是家族性的，提示CH的发病可能与某些基因及其突变有关[3]。随着二代测序等技术的发展，研究者们发现了多种与CH有关的易感基因[2]。

1 甲状腺发育不全相关基因

1.1 甲状腺刺激激素受体(Thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)基因 TSHR属于G蛋白偶联受体家族，是一种糖蛋白激素受体，甲状腺的发育和功能主要依赖于促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone,TSH)和TSHR的作用。由TSHR的功能失活性突变(Loss of function,LOF)所引起的TSH抵抗是造成CH的最常见的遗传学因素，这种功能失活性突变可能会影响到TSHR发挥功能的任何一个方面，包括它的表达，配体结合以及信号传导。迄今为止，研究人员在TSHR基因上已经发现了超过40种不同的LOF突变位点，这些突变位点都会引起TSH抵抗[4,5]。

近年来，许多国家和地区的研究者已经发现了一系列纯合子或杂合子的TSHR功能失活性突变，Narumi等[6]对日本CH患者的TSHR突变做出流行病学调查，结果发现了曾经报道的高频突变体—p.R450H，以及一些新发现的突变体。通过体外实验证实了这些突变体的结合活性降低并且它们对TSH的反应所产生的cAMP也减少，这一点提示了TSHR突变对CH的发病具有重要的影响。

1.2 配对盒基因8(Paired box gene,PAX8) PAX蛋白是一个转录因子家族，在哺乳动物胚胎中的许多组织的形成过程中发挥着重要的作用[7]。该蛋白家族通过一个保守的成分——含有128个氨基酸的配对盒区域来识别特异性的DNA序列并且早期激发细胞的分化。PAX8是哺乳类动物PAX蛋白家族的一个转录因子，PAX8基因位于2号染色体q12- q14，研究显示携带PAX8基因突变的患者会导致甲状腺发育不全并且PAX8在甲状腺发育过程中起着重要的作用[7]。另有研究显示，PAX8敲除小鼠的甲状腺组织比正常小并且缺乏滤泡，甲状腺特异性基因也在这些小鼠中找不到，这些体外实验提示了在甲状腺发育和产甲状腺激素的滤泡细胞的增殖和分化中PAX8发挥重要的作用[8,9]。

PAX8基因的突变可以导致CH的发生并且在不同的种族和地区发病率也不同，如:Ramos等[10]的研究表明在法国由于PAX8基因致病性突变造成CH的发病率是8.4%，而在捷克CH患者中PAX8突变率只有0.5%[11]。Fu等[12]对中国广西的384例CH患者进行PAX8基因的二代测序确证了2.38%的患者有PAX8致病性突变的发生，且大部分患者都是永久性CH的患者。甲状腺的发育是一个及其复杂的过程，迄今为止，相关研究显示除了TSHR、PAX8基因的致病性突变会造成甲状腺发育不全以外，还发现了一些新的基因如:甲状腺转录因子- 1(Thyroid transcription factor 1,TTF1/NKX2.1)、甲状腺转录因子- 2(Thyroid transcription factor 2,TTF2/FOXE1)、转录因子NKX2.5(the NK2 transcription factor related locus 5)等基因都与甲状腺的发育有关联[13]。因此，单个基因的异常突变可能只是CH的发病机制之一，我们需要把遗传学的发病机制与其他相关的致病基因或其他相关的致病因素联合起来对CH的诊断进行预测或确证。

2 甲状腺内分泌障碍相关基因

2.1 甲状腺球蛋白基因(Thyroglobulin,TG) 甲状腺球蛋白是一个660 kD的同型二聚体糖蛋白，是甲状腺组织中表达最多的蛋白质。甲状腺球蛋白可以作为甲状腺激素T3和T4合成的基质，并且在非活性的甲状腺激素和碘的储存中起着重要的作用[14]。人类的甲状腺球蛋白基因位于染色体8q24，是由一段大约300 kb长的基因编码，由大约48个外显子组成[15]。1991年Ieiri等[16]首次发现了甲状腺球蛋白基因的突变。迄今为止，已有70多个与甲状腺肿和甲状腺功能减低症相关的甲状腺球蛋白基因突变被报道。2014年Citterio等[17]首次在一个越南的CH患者身上发现了甲状腺球蛋白基因的一个混合杂合子突变，即c.745+1G>A/c.7036+2T>A。在这一研究中研究人员发现造成该患者发生CH的原因主要是由甲状腺激素合成缺陷和甲状腺球蛋白运输的阻塞两种机制共同作用形成。

2.2 甲状腺过氧化物酶(TPO)基因 人类的甲状腺过氧化物酶是一种110 kD的膜结合、糖基化的包含血红素的蛋白质，位于甲状腺滤泡细胞细胞膜的顶端。甲状腺过氧化物酶是甲状腺激素合成过程中的一种重要的酶。它的作用是促进甲状腺球蛋白中酪氨酸残基的碘化以及耦合碘化酪氨酸残基以产生具有功能活性的甲状腺激素T3和T4。编码TPO的单个基因位于2号染色体p25，基因组DNA的长度大约150 kb并且包含17个外显子。TPO基因发生突变可能是遗传性CH最常见的原因[18]，而由于TPO的表达异常造成甲状腺激素生物合成的缺陷是甲状腺内分泌障碍的原因之一。迄今为止，已报道有超过60个可以影响TPO活性的基因突变[19]。在这些突变中，TPO基因的13号外显子上的c.2268dup突变是造成中国台湾和中国大陆地区CH患者甲状腺内分泌障碍的一个常见原因[20,21]。

2.3 甲状腺氧化酶2(Thyroid oxidase 2,THOX2/dual oxidase 2,DUOX2) DUOX2是NOX/DUOX家族的成员，在甲状腺滤泡细胞膜的顶端表达。DUOX2基因位于15号染色体q15.3，基因组DNA的全长约22 kb包含33个外显子，其编码的mRNA约6 376个核苷酸长，前蛋白由26个氨基酸信号肽和1 522个氨基酸多肽组成[22]。在甲状腺激素的合成过程中过氧化氢的生成是重要的一步，而TPO参与的碘化物的氧化和碘化物合并为甲状腺球蛋白的过程中过氧化氢可以作为TPO的一种基质。DUOX2可以产生过氧化氢，因此，DUOX2基因出现缺陷的时候就会导致过氧化氢的缺乏，从而影响甲状腺激素的合成[22]。迄今为止，国内外针对CH患者的DUOX2基因的研究表明了有许多突变位点的出现。但是DUOX2基因的突变谱及表现型- 基因型的相关性还没有完全被建立起来。近几年中国许多的专家学者对CH患者的DUOX2基因的突变谱进行大样本分析。至今中国的研究已经发现了将近50个DUOX2基因的突变位点[23- 31]。2015年Fu等[24]对来自广西的192名亚临床甲减和CH的患者的DUOX2基因通过二代测序发现DUOX2基因在中国人CH患者中突变的发生率很高:在57名患者中发现了18个DUOX2基因的突变以及两个TG基因的突变，突变率达到29%，其中DUOX2基因上的3个突变p.K530X,p.L1343F和 p.R683L的发生率相对最高。此外该研究还显示DUOX2多重致病性突变的结合会导致更严重的CH的发生。另外，相关研究还显示DUOX2基因的突变也会导致短暂性先天性甲减(Transient congenial hypothyroidism,TCH)的发生[24]。

2.4 甲状腺氧化酶成熟因子2(Dual- oxidase maturation factor 2，DUOXA2) DUOXA2基因与DUOX2基因处于邻近的位置，都位于15号染色体上。DUOXA2基因是由6个外显子组成，编码一段含有320个氨基酸的跨膜蛋白。DUOXA2主要在甲状腺中表达，对DUOX2的成熟和活化起到重要的作用，因此它决定着DUOX2基因的功能。2008年Zamproni等[32]在一个轻微的永久性甲减和内分泌障碍性甲肿的患者中发现了首个DUOXA2基因的突变，这个失去功能性的DUOXA2的基因突变为其在甲状腺激素合成过程中的重要角色提供了有力的证据。但是DUOXA2基因的突变在CH的患者中的发生率以及他们的表现型仍然是未知数。在我国对于DUOXA2基因的研究也是炙手可热，现阶段已经发现了3个DUOXA2基因的突变位点[25,33]。2015年Liu等[33]对中国先天性甲肿性甲减的患者的DUOXA2基因进行分析，发现了一种新的杂合子错义突变——c.C78G(p.I26M)，功能性实验表明该突变会导致完全不生成过氧化氢，从而引起CH的发生。这一致病机制的发现为接下来对DUOXA2基因的突变效应机制的研究奠定了基础，但是由于样本量不充足该研究还存在许多局限性，未来还需要收集更大的样本量对DUOXA2的基因突变进行充分研究。

此外，影响甲状腺激素合成的基因还包括碘化钠同向转运体(Na+/I- symporter,NIS)及促进碘化物流出到膜顶端的SLA26A4基因(也称为DEHAL1基因)。NIS可以穿过甲状腺滤泡细胞的基底外侧膜来调节碘化物的摄取[34]。通过克隆NIS基因后发现该基因的突变是导致先天性碘化物转运缺陷的原因之一[35,36]。至2010年已经发现了13种NIS的失活性突变[37]。SLC26A4可以促进碘化物从甲状腺细胞膜的顶端到滤泡内腔的被动流出。在内耳，通过SLC26A4进行氯化物/碳酸氢盐的交换对于内淋巴液的酸平衡至关重要。因此SLC26A4的双等位基因的失活性突变是造成甲状腺肿综合征的原因之一。

3 中枢性先天性甲减(Central congenital hypothyroidism,CCH)相关基因

中枢性先天性甲减是一种罕见的缺陷性疾病，它主要是由于TSH对正常的甲状腺组织的刺激发生缺陷而导致甲状腺激素的分泌不充足所造成的。据估计CCH的发病率大约是1∶18 000，且在永久性先天性甲减的患者中CCH占13.5%[38]。迄今为止，研究已经发现了三种引起CCH的遗传学病因，包括促甲状腺释放激素受体(Thyrotropin- releasing hormone receptor,TRHR)基因，促甲状腺激素β(Thyroid stimulating hormone β subunit,TSHβ)基因及免疫球蛋白超家族1(Immunoglobulin superfamily member 1,IGSF1)基因[39- 41]。然而大部分病例的病因学仍然无法解释。

3.1 IGSF1基因 IGSF1基因位于X染色体的长臂26.1，编码一种细胞膜糖蛋白，主要在垂体、大脑和睾丸中表达[41,42]，该基因的突变与CCH和睾丸增大都有关。最近的研究表明IGSF1基因的突变是引起CCH最常见的原因，据估计由于IGSF1基因突变导致CCH的发病率可达到大约1∶100 000[41]。

3.2 TSHβ基因 异二聚体TSH是由常见的α亚型和一个激素特异性的β亚型(TSHβ)组成，在TSHβ基因中发生的突变可以是截短蛋白或是干扰异二聚体完整性所需的关键的结构。迄今为止，已经报道了十个TSHβ基因的突变位点[40,43- 51]。所有的错义突变都可以干扰异二聚体完整性所需的关键的二硫键桥，这些突变中最常被报道的是单个核苷酸缺失c.373 delT而导致p.C125V以及随后的框移突变(p.C125Vfs*10)和134位引起早产的终止密码子的出现[44]。

3.3 TRHR基因 TRHR属于A家族的G蛋白耦联细胞膜受体，包含一个细胞外的氨基端和一个细胞内的羧基端，侧面有七个跨膜区由三个胞内和胞外的循环连接[52]。双等位基因TRHR突变是CCH最不常见的病因。2016年Koulouri等[53]对一名诊断为CCH的巴基斯坦的女婴儿进行TRHR基因的序列分析首次发现了TRHR基因的错义突变- p.P81R，分子学研究确证该突变体受体会导致配体结合和转录活化受损，可能为进一步的分子学的理解和TRHR的功能提供有效的证据。

4 甲状腺或靶器官反应低下相关基因

由于甲状腺或其他靶器官如甲状旁腺对甲状腺激素或甲状旁腺激素的抵抗引起的甲减是一种极其罕见的内分泌障碍性疾病。据估计甲状腺激素抵抗的发病率大约是1/40 000，其中TSHβ基因突变占27%，由于甲状腺受体蛋白是高度同源性的，所以人类TSHα基因的缺陷的发生率与TSHβ相似。相关研究已经报道了两种与该发病机制引起先天性甲减有关的基因，即GNAS和TSHα基因[54]。目前仅在个别病例中发现二者的变异可以分别导致促甲状腺激素及甲状腺激素活性的抵抗，从而引起患者的临床甲减的表现[54,55]。

5 展望

目前，虽然先天性甲减的发病机制尚不明确，但国内外的专家学者已经发现了将近20种先天性甲减的易感基因，这些易感基因的突变位点的发现为揭示先天性甲减遗传学发病机制奠定了基础。

但是，要想真正的完善遗传学的发病机制，仍需要进行许多方面的研究。其一，迄今为止，易感基因的研究在国外尤其欧美地区比较多，而亚洲地区尤其中国大陆地区研究的比较少，缺乏种族人群的综合性研究。其二，虽然发现了许多先天性甲减的易感基因，但是真正影响先天性甲减发病的特异性基因还有待确认。其三，目前进行的研究样本量都不是很大，要想明确某个易感基因的发生率或者人群发病率需要加大样本量，增加说服力。最后，对先天性甲减的易感基因突变的功能性研究尚不完善，仍需要进行大量的分子学实验对相应的基因突变的功能加以证实。尽管对先天性甲减遗传学的研究正在逐年增加，但是仍需要进行更大量的分子生物学实验，及更大样本量的易感基因验证实验来明确先天性甲减遗传学的发病机制，从而为新生儿先天性甲减的筛查奠定基础。

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[收稿2017- 02- 21]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.034

陈晓宇(1992年-)，女，在读硕士，主要从事先天性甲状腺减低症的基因方面的研究，E- mail:957509010@qq.com。

及指导教师：刘 勇(1960年-)，男，硕士，教授，主要从事微生物与分子生物学的临床工作和研究，E- mail:liuy@sj-hospital.org。

R392.2

A

1000- 484X(2017)08- 1277- 05