PRR信号通路调控巨噬细胞极化在免疫相关疾病中的作用研究进展①

臧娅妮 韩秋菊 张 建

(山东大学药学院免疫药物学研究所，济南250012)

PRR信号通路调控巨噬细胞极化在免疫相关疾病中的作用研究进展①

臧娅妮 韩秋菊 张 建

(山东大学药学院免疫药物学研究所，济南250012)

巨噬细胞是参与固有免疫应答过程中的重要细胞，具有强大的吞噬能力。巨噬细胞可通过模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)识别、杀伤病原微生物，并清除机体损伤和衰老的细胞，构成了免疫系统识别“非己”的第一道防线。此外，巨噬细胞还发挥抗原加工递呈的作用，启动特异性免疫应答。

成熟的巨噬细胞被诱导后将产生表型、功能及形态的分化，这一现象称为巨噬细胞的极化。根据表型及生物学功能的不同，巨噬细胞分为经典活化的M1型与非经典活化的M2型。其中，M2型巨噬细胞又可进一步分为M2a、M2b、M2c等不同亚型。M1型巨噬细胞可由INF- γ、脂多糖(LPS)或与TNF- α协同诱导分化而来，其特征是产生IL- 1β、IL- 6、IL- 12等多种促炎症细胞因子，介导炎症反应。M2型可由IL- 4或IL- 13诱导活化，其特征是分泌抗炎细胞因子，如IL- 4、IL- 10、IL- 13及TGF- β，在组织修复与重建“脂类代谢”、过敏反应和肿瘤的形成过程中发挥作用。巨噬细胞的极化失衡是多种免疫相关疾病如肿瘤、自身免疫病等的关键病理因素，而PRR信号通路对巨噬细胞的极化具有重要的调控作用。

1 PRR信号通路对巨噬细胞极化的调控

巨噬细胞表达丰富的模式识别受体PRR，包括Toll样受体(Toll- like receptors,TLRs)，RIG- I样受体(RIG- I like receptors,RLRs)，NOD样受体(nucle- otide- binding oligomerization domain- like receptors,NLRs)以及C型凝集素受体(C- type lectin receptors，CLRs)。巨噬细胞在各种PRR信号通路调控下，发生不同的极化现象。

1.1 TLR信号通路调控巨噬细胞极化 TLRs被认为是机体最重要的模式识别受体，其家族成员均可通过接头蛋白MyD88依赖或非依赖途径促使下游转录因子NF- κB或IRF入核。越来越多的证据表明，NF- κB是调节巨噬细胞极化的关键分子。但是，在疾病的不同进程中，NF- κB信号通路促使巨噬细胞向不同的方向极化。在感染的不同阶段，不同的TLR家族成员对巨噬细胞的极化状态有不同的调节作用，这也反映了宿主免疫应答和病原体之间存在着激烈的博弈过程。例如，Shirey等[1]发现，在呼吸道合胞病毒(RSV)感染早期，RSV活化巨噬细胞TLR2、TLR3、TLR4受体，进一步激活下游NF- κB及IRFs信号通路，导致巨噬细胞向具有促炎、抗病毒功能的M1型极化；同时，为了维持自身持续感染，RSV也可刺激肺泡巨噬细胞产生IL- 4和IL- 13，通过自分泌或旁分泌方式激活巨噬细胞IL- 4Rα/STAT6及IFN- β依赖的信号通路，促使其向M2型转变。

TLR9对巨噬细胞极化的研究结论尚不十分一致。早期报道称，TLR4、TLR9可形成异源二聚体，激活NF- κB/MAPK信号通路，放大由LPS引起的炎症反应[2]，进而诱导炎性因子分泌，提示M1型巨噬细胞在这一过程中占主导作用。近年研究显示，CpG- ODN 可以激活 TLR9- JNK/P38 信号通路，促进巨噬细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用[3]，提示具有较强吞噬能力的M2型巨噬细胞发挥主要作用。由于不同实验模型中所用的细胞因子种类及来源不同，且不能准确量化，导致TLR9在诱导巨噬细胞极化方向中发挥多重作用。另外，多种TLR通路之间的相互作用也对巨噬细胞的极化产生影响。因此，TLRs对巨噬细胞极化的分子机制还有待进一步研究探讨。

1.2 NLR信号通路调控巨噬细胞极化 NLR 也是研究较多的模式识别受体家族。识别细菌来源的配体如MDP、细菌RNA以及鞭毛等组分，或者受到胞外某些抗病毒组分的危险信号刺激，NLR信号通路活化并激活下游的信号通路，形成炎症小体复合物，进一步对未成熟的caspase- 1进行剪切，促进IL- 1β及IL- 18的释放，是巨噬细胞产生大量促炎因子的主要机制之一。

与TLR在巨噬细胞极化中的双重作用不同，NLRs促进巨噬细胞向M1型极化。在炎症病理状态下，三磷酸腺苷(ATP)与非选择性阳离子门控通道P2X7受体结合，导致下游NLRP3炎症信号通路活化，caspase- 1的表达升高，相应的炎症因子如IL- 1β、IL- 18、IL- 6、TNF- α的分泌上调，进而促进M1型巨噬细胞的极化。尽管炎症小体活化过程中产生了可诱导M2型的TNF- α，但是可能由于IL- 1β 和IL- 18占主导作用，NLRP3活化对M2型巨噬细胞的极化并没有明显影响[4- 6]。除NLRP3以外，巨噬细胞还表达其他炎症小体如NLRP1、IPAF及AIM2，目前这些炎症小体对巨噬细胞极化的影响报道较少，相应的机制还有待进一步研究。

1.3 RLR信号通路调控巨噬细胞活化 RLRs家族包括RIG- I(Retinoic acid- inducible gene I)、MDA- 5(Melanoma differentiation- associated gene- 5)和LGP- 2(Laboratory of genetics and physiology- 2)。与NLRs类似，RLRs也存在于胞浆中，主要识别来源于病毒或细菌的RNA成分，引发抗病毒或抗感染的免疫应答反应。目前RLR对巨噬细胞极化影响的报道较少。然而，由于RIG- I可识别病毒来源的双链RNA，导致促炎细胞因子和Ⅰ型干扰素的释放[7]，而Ⅰ型干扰素可进一步诱导M1型巨噬细胞的极化，因此我们推测RLR信号活化诱导释放大量的IFN- β，可能通过JAK/STAT1信号通路使巨噬细胞向M1型极化。但是，RIG- I及MDA- 5诱导产生促炎因子及Ⅰ型干扰素的能力低于TLR3[7]，因而RLR信号通路调控M1极化的能力可能比TLR3信号通路弱，其具体机制尚需深入研究。

1.4 CLR信号通路调控巨噬细胞极化 C型凝集素受体是一种Ca2+依赖的、可识别碳水化合物的跨膜分子。根据糖识别域(CRD)的一级结构不同，CLRs分为蛋白、Ⅱ型跨膜受体、胶原凝素、选凝素、自然杀伤细胞受体及多CRDⅠ型跨膜受体等6个家族，并且种属之间差异较大。其中，SIGNR1(Specific ICAM- 3 grabbing nonintegrin- related 1)是目前研究较为详尽的小鼠CLR成员之一，在小鼠巨噬细胞上广泛表达。研究发现将寡聚甘露糖包被的脂质体(Oligomannose- coated liposomes,OMLs)注射至小鼠体内后，OMLs可以优先被小鼠腹腔巨噬细胞吞噬，进而上调巨噬细胞表面MHC- Ⅱ分子的表达，增强巨噬细胞的抗原递呈能力，且IL- 12的分泌量增加[8,9]。随后Kawauchi等[10]发现SIGNR1可识别OML，阻断PI3K/AKT及NF- κB通路，并抑制caspase- 1活化，导致LPS诱导的巨噬细胞分泌IL- 6、IL- 12的能力受到抑制[9]，证明SIGNR1具有抑制成熟M1型巨噬细胞释放促炎细胞因子的作用。但是对于SIGNR1是否可以将LPS刺激的巨噬细胞从M1型转向M2型，尚没有研究证实。

除甘露糖结合受体外，最近的研究发现Dectin- 1与其配体β- Glucan结合后，可以通过调节酪氨酸蛋白激酶Card9/Erk信号通路，使得具有免疫抑制性的M2型巨噬细胞向M1型极化[11]。但是，由于CLR家族成员庞大，各成员下游调控转录因子不尽相同，目前CLRs对巨噬细胞极化的调控机制还有待进一步深入研究。

2 PRR信号通路调控巨噬细胞的极化在不同疾病中的意义

在许多疾病的进程中伴随着大量巨噬细胞的活化。经典活化的M1型巨噬细胞会造成并维持炎性环境，募集其他免疫细胞到达炎症部位，而M2型巨噬细胞则发挥抑制炎症的作用。PRRs信号通路与巨噬细胞M1、M2亚型失衡乃至疾病的发生发展密切相关。

2.1 肿瘤 肿瘤发生发展的早期往往伴随着炎性细胞的浸润。经典活化的M1型巨噬细胞通过分泌大量促炎因子形成炎性环境；同时，也有报道表明，在肿瘤发生的早期，M1型巨噬细胞通过释放杀伤性介质对肿瘤细胞具有一定的杀伤能力。但是，随着肿瘤的进展，在肿瘤微环境的影响下，肿瘤组织中的巨噬细胞极化为具有免疫调节与抑炎功能的巨噬细胞，被称为肿瘤组织相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage，TAMs)。TAMs对肿瘤细胞的生长、肿瘤组织血管的生成及肿瘤细胞的迁移与侵袭等方面均有促进作用，因此TAMs被认为在肿瘤发展的后期具有M2型巨噬细胞的特征。PPR家族分子如TLR3、TLR4、TLR9等均参与这一调控过程。例如，Miura等[12]发现，在脂肪性肝炎相关的小鼠肝细胞癌(HCC)模型中，巨噬细胞的TLR4与LPS结合后，通过激活NF- κB与MAPK等信号通路可以诱导巨噬细胞向M1型极化，在癌症早期造成炎症环境，对HCC有促进作用。然而在肺转移模型中，癌症发生发展的中后期，肿瘤局部微环境使巨噬细胞向具有免疫抑制能力的M2型分化，将Poly(I:C)和CpG- ODN联合使用，可以逆转由TAM引发的免疫抑制现象[13,14]。因此，可以通过PRR配体调节巨噬细胞的极化状态，发挥抗肿瘤的作用。

2.2 自身免疫疾病 巨噬细胞的过度活化是造成机体自身免疫性疾病的重要诱因之一，M1/M2型巨噬细胞的相互转换对炎症相关的自身免疫性疾病的进程有很大的影响[15]。例如，巨噬细胞中NLRP3被内源或外源性配体激活后，通过释放IL- 1β和IL- 18等促炎因子，参与多种免疫代谢紊乱性疾病的进程，包括痛风、动脉粥样硬化、炎症性肠病等[16,17]。另有研究发现，巨噬细胞TLR2、TLR4活化后，M1型巨噬细胞占主导作用，其介导的炎症反应在类风湿性关节炎的发病过程中起决定性促进作用[18]。PRR调控巨噬细胞极化在系统性红斑狼疮中研究较少，然而已有研究发现树突状细胞可通过MyD88依赖的TLR通路促进系统性红斑狼疮的进程[19]，这提示我们巨噬细胞有可能在多种TLR通路调控下，对系统性红斑狼疮发挥促进作用。

2.3 纤维化 产生纤维化的主要原因是机体组织细胞受到损伤后，炎症导致组织内实质细胞发生坏死，细胞外基质异常增多和过度沉积。在纤维化发生发展的过程中，M1、M2型巨噬细胞扮演着重要的角色。其中，M1型巨噬细胞主要通过产生活性氧、活性氮和相关蛋白激酶清除入侵的病原体，进而抑制纤维化；而M2型巨噬细胞既能分泌生长因子如TGF- β、PDGF等，作用于上皮细胞和成纤维细胞，促进Ⅰ型胶原和纤连蛋白的产生，也能促进Th2及Treg细胞对组织的修复。不仅如此，M2型巨噬细胞分泌的MMPs、TIMPs、CSF1、IGF- 1以及免疫调节分子如IL- 10、Arg- 1等，对纤维化的形成也有一定的促进作用[20]。目前，PRR与纤维化的报道主要集中在TLR4、TLR5、TLR7等的促进纤维化的进程，并且这一过程与巨噬细胞极化密切相关。但是，PRR分子如何通过调控巨噬细胞极化状态进而抑制纤维化过程尚没有文献报道[21- 23]。

2.4 感染性疾病 不同极化方向的巨噬细胞在感染性疾病模型中的影响报道较多。有研究发现，感染柯萨奇病毒B3(CVB3)的雄性小鼠心肌巨噬细胞向M1型极化，此时若通过体外诱导增加小鼠心肌细胞中M2型巨噬细胞比例，可以下调局部炎性细胞因子，从而显著缓解心肌炎症状。进一步的研究发现，在CVB3诱导的小鼠心肌炎模型中，沉默miRNA- 155可以增加M2型巨噬细胞的比例，而miRNA- 155的上游受TLR4调节[24]。另外，在结核杆菌感染的患者中，肺部巨噬细胞的极化也受PRR的调控。在早期及活动期结核患者体内，肺部巨噬细胞亚型主要为M1型，提示M1型巨噬细胞有利于控制结核感染。在结核慢性过程中，结核病灶浸润的巨噬细胞则呈现为M2型，通过抑制免疫应答在一定程度上促进了结核的慢性感染。在这一过程中，TLR2、TLR9、NOD2参与并影响了巨噬细胞对结核杆菌的敏感性[15,25,26]。

2.5 脂肪代谢与胰岛素抵抗 巨噬细胞在脂肪代谢与胰岛素抵抗中的作用是近十年的研究热点之一。肥胖被认为是一种慢性炎症状态，在脂肪组织中发现有巨噬细胞的浸润。Lee[27]课题组发现，小鼠高脂饮食后，脂肪组织中会累积中性粒细胞及 M1型巨噬细胞，引起胰岛素抵抗。此外，高脂饮食还可导致脂肪组织中巨噬细胞由M2型向M1型转化[28]。通过对肥胖小鼠进行运动训练，大大降低小鼠的M1/M2巨噬细胞比率[29]，而这一过程或许与运动可以诱导产生糖皮质激素有关[30]。同时，由IL- 4诱导的M2巨噬细胞高表达PPARγ及PPARδ，而PPAR (Peroxisome proliferator- activated receptor)与脂类代谢、氧化反应、改善胰岛素抵抗等密切相关，说明脂肪组织中巨噬细胞极化可能受PPAR的调控[31]。除了肥胖症及糖尿病患者外，在动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)患者斑块组织中，也发现M1、M2两种亚型巨噬细胞的浸润。随着AS的发展，斑块组织内巨噬细胞浸润程度增高。在AS晚期，患者血浆中出现Th2型细胞因子，斑块组织中M2型巨噬细胞比例上调，在这一过程中，甘露糖结合受体发挥重要调节作用[32]。这些研究提示，脂肪组织中巨噬细胞的极化方向对脂肪代谢及胰岛素抵抗具有重要意义，模式识别受体可能参与该过程，但具体的作用机制尚不明确。靶向脂肪组织中巨噬细胞，诱导其向M2极化可能成为治疗肥胖及胰岛素抵抗的策略。

3 总结与展望

近年来PRR一直是天然免疫领域的热点之一，新的PRR分子也在不断被发现。在疾病的不同阶段，PRR信号通路调控巨噬细胞极化是多方面的，这成为PRR激动剂在疾病治疗研发与临床转化过程中面临的严峻挑战之一。TLR3、TLR4、TLR9等已经成为临床疾病治疗的良好靶点，在抗肿瘤、抗感染方面表现出良好的治疗潜力。例如，TLR4激动剂MPL(单磷酰脂质A)已批准用于人乳头瘤病毒、HBV等感染性疾病的预防；TLR9 激动剂CpG- ODN作为疫苗佐剂用于治疗癌症、感染性疾病及过敏性疾病现已进入临床试验阶段；TLR3激动剂Poly(I:C)(聚肌胞)作为佐剂在抗病毒、抗肿瘤中有较好的应用前景[33- 35]。然而，有观察发现CpG- ODN等在动物模型中可诱发自身免疫疾病[36]，这一过程是否与巨噬细胞的极化有关尚不清楚。鉴于此，明确PRR信号通路对人体免疫细胞包括巨噬细胞极化的精细调控机制，将为PRR激动剂在肿瘤、自身免疫病及某些慢性感染疾病的精准化治疗提供了新的切入点。

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[收稿2017- 01- 13 修回2017- 03- 02]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.029

①本文为国家自然科学基金(81373222，31200651)资助项目。

臧娅妮(1990年-)，女，在读硕士，主要从事免疫药理与免疫治疗方向的研究，E- mail:zynzyy@163.com。

及指导教师：张 建(1965年-)，女，博士，博士生导师，主要从事免疫药理与免疫治疗学研究，E- mail:zhangj65@sdu.edu.cn。

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A

1000- 484X(2017)08- 1255- 05