与肥胖相关的慢性炎症机制研究进展

王楠楠，白英龙

·新进展·

与肥胖相关的慢性炎症机制研究进展

王楠楠，白英龙*

肥胖是一种严重危害人类健康的慢性疾病，而肥胖相关的慢性炎症是胰岛素抵抗以及脂质代谢类疾病发病的关键因素，其发生机制已成为目前的研究热点。脂肪组织慢性炎症的特征主要包括促炎因子表达量增多而抗炎因子表达量下降以及脂肪组织巨噬细胞大量浸润。本文就肥胖慢性炎症状态及与其相关联的几种慢性炎症机制进行简单综述。

肥胖症；脂肪组织；炎症

王楠楠，白英龙.与肥胖相关的慢性炎症机制研究进展[J].中国全科医学，2017，20(12)：1527-1530.[www.chinagp.net]

WANG N N,BAI Y L.Recent developments in the pathogenesis of obesity-associated chronic inflammation[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1527-1530.

肥胖是一种危害人类健康的慢性疾病，被世界卫生组织列为威胁人类健康的十大疾病之一，已成为越来越不能被忽视的重大公共卫生问题。肥胖可以引起脂质代谢紊乱，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、脂肪肝等，同时其也是胰岛素抵抗的重要诱因[1]。这些疾病的发生多由慢性炎症引起，本文主要就肥胖的慢性炎症状态以及与其相关联的几种慢性炎症机制加以综述。

1 肥胖与脂肪组织

肥胖是指体内脂肪堆积过多和/或分布异常而引起体质量增加，是一种多因素的慢性代谢性疾病[2]。体内脂肪组织不仅包括脂肪细胞，还包括基质前脂肪细胞、免疫细胞以及广泛的内皮细胞网[3]。而哺乳动物体内脂肪组织主要有两大类，即白色脂肪组织和褐色脂肪组织。白色脂肪组织的特点是以三酰甘油的形式储存能量，而褐色脂肪组织以拥有数目众多的线粒体并可以高效产热为主要特点。当肥胖发生时，机体下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统被激活，糖皮质激素水平升高，类固醇激素诱导前脂肪细胞分化，导致白色脂肪组织进一步生长堆积，从而加剧肥胖的发生。传统观念认为体内脂肪组织只是单纯的储存器官，具有贮存脂肪、供能等功能，在调节全身脂肪酸动态平衡的过程中扮演着至关重要的角色。随着研究的不断深入，人们发现脂肪组织不仅是一个能量贮存库，还可分泌许多激素、细胞因子和趋化因子等[4]，具有多种特异生物功能，对脂肪组织、免疫系统起着不可忽视的作用。通过对各种细胞因子生理功能、作用机制的不断深入了解，人们逐渐认识到肥胖不仅是脂肪组织的过度聚积，同时也是一种低水平的慢性炎症状态[5]。在发生肥胖的恶性循环中，白色脂肪组织的不断扩增导致促炎细胞因子分泌量增多，常见的有肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素6(interleukin 6，IL-6)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等，最终诱发慢性炎症[6]。

本文创新点：

肥胖及其并发症对机体健康危害深远，人们对肥胖的研究是多方面的，其中肥胖引起的慢性炎症理论被普遍接受。本文概述了慢性炎症的几种发生机制及其与肥胖的关系，有助于加深对肥胖的理解与认识，为疾病的治疗提供新思路。

2 肥胖慢性炎症状态

肥胖引起的慢性炎症区别于传统炎症，并不出现“红、肿、热、痛”的症状，研究者将其命名为“低度慢性炎症”[7]。从其被发现到被普遍接受，经过了近十年的时间。HOTAMISLIGIL[8]发现脂肪组织可以分泌TNF-α并确定其对胰岛素信号传导有负调节作用，这是人们首次认识到血浆炎性因子的增加与胰岛素抵抗有关。TNF-α则成为联系肥胖和胰岛素抵抗的关键所在。1994年，瘦素作为一种脂肪特异性细胞因子被发现，其对身体能量平衡的调节作用，使人们认识到脂肪组织是一个强大的内分泌器官[9]。随后数年，更多参与调节脂质和糖稳态的细胞因子陆续被发现，如脂联素[10]、抵抗素[11]。直到YUDKIN等[12]在1999年首次提出肥胖作为一种低水平的慢性炎症状态，可以诱发胰岛素抵抗和内皮功能障碍，人们才开始接受肥胖是由不同炎性因子诱导产生的一种全身性的低水平慢性炎症状态。近年来新的细胞因子被不断发现，如网膜素[13]、Adipolin[14]、颗粒前体蛋白(progranulin，PGRN)[15]、色素上皮细胞衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)[16]、Wnt1诱导信号通路蛋白-1(Wnt1-inducible signaling pathway protein-1，WISP1)[17]等。

肥胖引起的慢性炎症具有两方面的表型特征，首先是肥胖者血液中一些炎性标志物的水平呈现不同的变化，其中促炎因子WISP1、IL-6、TNF-α、瘦素、抵抗素水平明显上升，而抗炎因子脂联素、网膜素、Adipolin等水平却显著下降。这些脂肪因子能够调节脂肪组织与代谢器官之间的相互作用。以肝脏为例，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)通常与腹型肥胖相伴存在，并可能增加肝硬化和肝癌的罹患风险[18]。NAFLD与肥胖诱导的肝脏胰岛素抵抗均会使IL-6、TNF-α等水平上升[19]。而随后有研究发现TNF-α与肝癌的发展紧密相连，通过应用TNF-α拮抗剂对肝癌进行治疗发现其可以抑制肝癌的进展[20]。这进一步证实了TNF-α作为一种脂肪因子能够调节脂肪组织与肝脏之间的相互作用。其次是脂肪组织中巨噬细胞能够浸润并吞噬凋亡的脂肪细胞[21]。

值得注意的是，越来越多的研究表明脂肪组织分泌的炎性因子恰恰是由巨噬细胞产生的[22-24]。脂肪组织具有独特的异质性，除含有大量的脂肪细胞之外，还包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等[25]。巨噬细胞属于单核吞噬细胞，主要功能是抵抗外来有机体以及清除细胞碎片。随着肥胖的发生，血液中的单核细胞迁入到脂肪组织中，并分化成驻留型巨噬细胞，进而吞噬坏死的脂肪细胞。此外巨噬细胞还通过自分泌、旁分泌激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子κB(NF-κB)通路，干扰周边组织的胰岛素信号以促进胰岛素抵抗[26]。驻留在脂肪组织中的巨噬细胞存在两种表型：M1型巨噬细胞(classically activated，有促炎作用)和M2型巨噬细胞(alternatively activated，有抗炎作用)。M1型巨噬细胞主要产生IL-6、TNF-α、一氧化氮合酶等[27]，而M2型巨噬细胞主要产生抗炎细胞因子。肥胖会使脂肪组织巨噬细胞类型从M2型激活为M1型，导致促炎细胞因子以及活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平升高，诱导胰岛素抵抗[28]。

3 慢性炎症的发生机制

近年来，国内外学者投入大量的时间、精力研究肥胖引起的慢性炎症，旨在从根本上了解肥胖的发生机制，目前普遍认为与以下几种机制相关。

3.1 脂肪细胞增生肥大 肥胖发生过程中，随着脂质积累，脂肪细胞体积不断增大，当超出细胞可承受范围时，脂肪细胞就会破裂凋亡。凋亡的脂肪细胞被拥有特殊“冠状结构”的巨噬细胞所围绕，同时细胞碎片被清除干净[29]，并最终引发慢性炎症。增生肥大的脂肪细胞本身也可以产生多种促炎细胞因子以及趋化因子[30]，其也会引起或促进机体炎性反应。同样，增生肥大的脂肪细胞会分泌更多的趋化物与免疫相关基因，如血清淀粉样蛋白A、跨膜蛋白4L家族1蛋白和CXC趋化因子修饰性配体2[31]，而其可能进一步募集巨噬细胞浸润脂肪组织。SPALDING等[32]研究显示，肥胖患者比非肥胖者拥有数量更多的脂肪细胞，相应的，肥胖患者体内淋巴细胞、T细胞数目也会增多，而这些适应性免疫细胞均会对慢性炎症状态起到一定的促进作用。

3.2 组织局部缺氧 随着肥胖的发生，脂肪组织不断生长，此过程伴随着新的血管不断生成。然而脂肪组织生长速度过快时，血液循环系统不足以维持各处的氧供应，且当脂肪细胞直径≥120 μm时,增生肥大的脂肪细胞会形成一道屏障阻止氧气扩散到脂肪组织的远端区域[33]，最终导致局部组织缺氧。而缺氧与炎性细胞因子有一定的因果联系，GROSFELD等[34]研究显示，缺氧可以激活瘦素基因。除此之外，IL-6[35]、低氧诱导因子(hypoxia inducible factor -1α，HIF-1α)[36]、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[35]和apelin[33]也因低氧而增多相应基因的表达。这些细胞因子直接参与肥胖诱导的慢性炎症状态，因此可以说组织局部缺氧是慢性炎症的基础。通常情况下脂肪组织局部缺氧会通过上调HIF-1基因的转录增多巨噬细胞葡萄糖转运体1(glucose transporter 1，GLUT1)的表达[37]。但值得注意的是，肌肉组织的GLUT1表达并不增多，这就提示缺氧导致的慢性炎症是有组织特异性的，对于肥胖诱导的全身性、系统性的炎性反应，其还并不能进行全面的解释。

3.3 内质网应激 内质网是一个特殊的胞质细胞器，其负责分泌蛋白、膜蛋白的产生与折叠并对脂质代谢起重要作用。内质网对组织缺氧、肥胖、能量不足等原因导致的细胞内稳态改变非常敏感[38]。当细胞内稳态遭到破坏细胞发生损伤时，内质网应激触发未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)对抗损伤进而对机体实施保护。标准的UPR由3个分支组成，分别由内质网上的3种跨膜蛋白介导，分别为蛋白激酶R样内质网激酶、肌醇需求激酶1和转录激活因子6[39]。由这3者介导的信号通路与炎症和压力信号系统存在交叉作用，包括JNK-AP1与NF-κB-IκB信号通路的激活，同样还有ROS和一氧化氮的产生。值得注意的是，这些信号通路和机制对肥胖诱导的慢性炎症以及代谢异常均发挥着重要作用。此外，内质网应激与炎症的关系并不是单方面的，炎性递质和细胞应激通路的激活,如IKK、JNK应激通路，对内质网功能可能有负面影响。LI等[40]通过细胞内实验诱导UPR反应发现白介素8(IL-8)、IL-6、TNF-α、MCP-1等促炎细胞因子表达增多。然而肥胖诱导的慢性炎症有多大程度可以归因于内质网应激，仍有待于进一步研究发现。

3.4 巨噬细胞浸润 脂肪组织与巨噬细胞的关系非常微妙，近年来巨噬细胞浸润机制作为引发炎症的可能机制已受到广泛关注。在肥胖患者和肥胖大鼠模型的脂肪组织中均发现了巨噬细胞浸润的现象[41-45]。首先脂肪组织分泌的瘦素、MCP-1等可以吸引巨噬细胞进入脂肪组织；其次，脂肪组织与巨噬细胞之间通过旁分泌环可以形成一个恶性循环，脂肪组织释放过量饱和脂肪酸激活巨噬细胞，巨噬细胞可以释放多种物质影响脂肪形成[44]，从而诱导脂肪细胞进一步增生肥大。此外，组织局部缺氧也有利于巨噬细胞浸润。研究发现，在肥胖个体的脂肪组织中，局部缺氧刺激产生的趋化因子表达量增高[46-47]，这有利于脂肪组织进一步募集巨噬细胞。更有趣的是在肥胖者的脂肪组织中，巨噬细胞表现出从M2型到M1型的转变[28]，这为巨噬细胞加速脂肪组织慢性炎症的发生提供了更加有力的证据。

4 小结

肥胖引起的慢性炎症涉及一系列复杂但又相互关联的过程，而慢性炎症又会进一步诱发胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病等。作为联系肥胖与其相关并发症的纽带，慢性炎症机制的研究可以为疾病的治疗提供新的思路。增生肥大的脂肪细胞分泌的抗炎、促炎因子是慢性炎症状态发生的基础，随之发生的巨噬细胞浸润加剧了这种炎症状态。本文仅概述了肥胖引起慢性炎症的几种机制，还有更多未解的领域有待于进一步研究发现，从根本上阐明慢性炎症的机制将是未来肥胖研究工作的重点。

作者贡献：王楠楠进行资料收集整理、撰写论文及对文章的修订；白英龙进行质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔莎)

Recent Developments in the Pathogenesis of Obesity-associated Chronic Inflammation

WANGNan-nan,BAIYing-long*

DepartmentofChildandAdolescentHealthandMaternalandChildHealthCare,SchoolofPublicHealth,ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China

*Correspondingauthor:BAIYing-long，Associateprofessor；E-mail:ylbai@cmu.edu.cn

Obesity is a chronic disease which poses great threat to human health.As obesity-associated chronic inflammation is the key factor leading to insulin resistance as well as lipid metabolism disorders,the study of its pathogenesis has become a focus currently.Chronic inflammation of adipose tissue is characterized by increased expression of proinflammatory cytokines,decreased expression of anti-inflammatory cytokines,and massive macrophage infiltration in adipose tissue.This article summarized the features of chronic inflammation in obesity,and pathogeneses of several obesity-associated chronic inflammations.

Obesity;Adipose tissue;Inflammation

R 723.14

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.024

2016-12-25；

2017-01-26)

110122辽宁省沈阳市，中国医科大学儿少卫生与妇幼保健学教研室

*通信作者：白英龙，副教授；E-mail:ylbai@cmu.edu.cn