基于基质金属蛋白酶2、9调控细胞外基质稳态的离心训练干预2型糖尿病研究进展

刘爱珊 张学林

曲阜师范大学体育科学学院（山东曲阜 273165）

2型糖尿病是最常见的慢性疾病之一，主要病理特征是胰岛素抵抗，即靶器官对胰岛素作用的敏感性下降[1，2]。据世界卫生组织统计，2型糖尿病发病率迅速上升并蔓延至全球，2014年全球糖尿病患者人数已达4.22亿[3，4]，其中80%在发展中国家，预计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者[5]。未加控制的糖尿病能造成眼病、心脏病、肾脏病和神经疾病，严重威胁人类的健康。因此，探讨2型糖尿病的发病机制及其治疗方法具有非常重要的理论和实践意义。目前，2型糖尿病的发病机制仍不十分清楚。诸多学者达成共识，认为骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要诱因[2，6-11]，部分原因与基质金属蛋白酶2、9（matrix metalloproteinases-2、9，MMP-2、9）表达失调引起的骨骼肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）胶原纤维沉积有关[2，6-11]。鉴于骨骼肌是胰岛素作用的主要靶点，能最大程度吸收和利用脂肪、葡萄糖转运供能[2]，普遍认为运动是预防或治疗2型糖尿病的较好干预措施之一[2，6-11]。通常采用有氧训练、抗阻力训练或有氧+抗阻力训练方式干预2型糖尿病[12，13]。依据骨骼肌胰岛素抵抗胞外基质胶原纤维沉积学说，探讨何种运动方式促进或保持骨骼肌基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinases，MMPs）表达量，改善骨骼肌细胞外基质微环境，进而提高骨骼肌胰岛素的敏感性具有非常重要的实践意义。研究表明，与有氧耐力训练相比，抗阻力训练（包括向心收缩和离心收缩）能保持骨骼肌MMP-2、9适宜表达[14]，能更有效改善2型糖尿病症状[15]。另有研究表明，与向心收缩训练相比，离心收缩训练更能增加骨骼肌MMPs表达，促进骨骼肌细胞外基质重塑[16，17]，且长期离心训练改善了骨骼肌胰岛素敏感性[18]。这提示离心抗阻力训练是运动干预2型糖尿病的较好运动模式。依据近来的研究态势，离心抗阻力训练对于中老年2型糖尿病人群，尤其是患有心血管疾病的2型糖尿病患者更有意义。研究发现，中老年人群在进行抗阻力训练时，向心收缩阶段（抗阻力训练中，用力阶段）肌力随年龄增长快速下降，而离心收缩阶段（抗阻力训练中，退让阶段）肌力可以保持在稳定的水平不变[19，20]，提示中老年2型糖尿病患者适合采用完全意义上的离心训练（特殊的训练器械）替代传统的抗阻力训练进行运动康复。针对患有心血管疾病的2型糖尿病患者，不能进行大负荷剧烈运动，而离心训练时仅募集少量运动单位，因而减少了心血管负荷[21，22]，这极大程度上降低了这类患者的运动风险。本文依据2型糖尿病骨骼肌胰岛素抵抗胞外基质胶原纤维沉积的研究结果，探讨离心训练干预2型糖尿病的可行性和运动风险预防优势。

1 2型糖尿病发生机制

目前，2型糖尿病的发病机制仍不十分清楚。鉴于骨骼肌在机体代谢中的作用，诸多学者认为骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病成因，部分原因与骨骼肌ECM胶原纤维沉积有关[2，6-11]。因此，探讨2型糖尿病骨骼肌ECM胶原纤维沉积机理，进而揭示骨骼肌胰岛素抵抗起因，可为预防和治疗2型糖尿病提供新的研究思路。

1.1 骨骼肌胞外基质胶原纤维沉积与胰岛素抵抗的关系

研究发现，无论是2型糖尿病动物模型还是2型糖尿病患者，胰岛素抵抗均与骨骼肌胞外基质胶原纤维沉积密切相关[11，23]，可能与炎症反应以及转化生长因子-β（transforming growth factor–β，TGF-β）信号增强有关[24，25]。诸多学者的研究证实了此观点。研究表明，高脂饮食引起小鼠/大鼠骨骼肌促炎症M1活化巨噬细胞（CD11c+）数量增加[26-28]，极易诱发2型糖尿病肥胖患者骨骼肌中巨噬细胞CD68+数量增多[29，30]。Kang等[31]进一步研究了炎症反应与骨骼肌ECM重塑的关系。在这项研究中，高脂饲料喂食C57BL/6J小鼠20周后，其腓肠肌ECM collagenⅢ（主要位于肌束膜和肌内膜）、Ⅳ（位于肌内膜）表达增加，同时伴随促炎症指标肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）浓度、巨噬细胞指标F4/80+数量增加，而皮下注射磷酸二酯酶5a抑制剂（抑制炎症反应，减少胶原纤维增生）西地那非（sildenafil）的药物干预组，腓肠肌ECM collagenⅢ、Ⅳ表达程度减少，胰岛素敏感性增强，且炎症指标F4/80+和TNF-α的基因表达下调。另有研究表明，与正常体重受试者相比，肥胖患者腹直肌中母亲DPP同源物3（Mothers Against Decapentaplegic Homolog 3，Smad3）活性增加[24]，且转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）能激活成纤维细胞进而合成胶原纤维，TGF-β/Smad信号通路又能促进炎症巨噬细胞F4/80+数量增加[32，33]。依据以上研究结果可以得出结论：炎症反应引起骨骼肌ECM胶原纤维沉积，进一步诱发胰岛素抵抗症状产生。

目前，两种学说试图解释骨骼肌ECM胶原纤维沉积诱发胰岛素抵抗的原因，或许这两种学说的机制存在共性。一种学说认为，ECM是葡萄糖和胰岛素扩散的天然屏障。ECM胶原纤维沉积、厚度增加，这增加了葡萄糖和胰岛素的扩散距离，加剧了底物传递难度；另一种学说认为，血流量和毛细血管募集数量是保障葡萄糖和胰岛素准确扩散至骨骼肌肌膜位点前提条件。但骨骼肌ECM与血管内皮细胞紧密相连，骨骼肌ECM胶原纤维沉积损害了神经血管生长和血管功能，血管功能紊乱和毛细血管密度减少与骨骼肌胰岛素抵抗和2型糖尿病发生机制密切相关[34，35]。骨骼肌血流量减少能诱发胰岛素抵抗，即毛细血管数量多少与外周胰岛素的活性正相关[36，37]。另有研究表明，3周松驰素（relaxin，能够抑制成纤维细胞增殖和分化、胶原纤维合成和分泌）干预高脂饮食C57BL/6J小鼠后，由于内皮依赖性血管反应增强和骨骼肌（比目鱼肌及趾长伸肌）毛细血管增加，胰岛素敏感性增强[38]。Kang等[23，31]证实毛细血管数量增加能改善高脂饮食引起的骨骼肌胰岛素抵抗即毛细血管数量减少，加剧了骨骼肌胰岛素抵抗[23]。这提示血流量和毛细血管募集数量与胰岛素活性正相关。

总之，两种学说密不可分，这是因为毛细血管数量减少将增加激素和营养物的扩散距离和空间壁垒障碍，而骨骼肌ECM胶原纤维沉积会影响毛细血管的募集数量，表明内皮细胞功能紊乱和骨骼肌毛细血管密度减少是ECM重塑介导的骨骼肌胰岛素抵抗的潜在机制。这提示保障骨骼肌ECM蛋白稳态是预防或治疗糖尿病症状的关键因素。

1.2 MMP- 2、 9表达失调对骨骼肌胞外基质稳态的影响

依据以上研究可知，维持骨骼肌ECM稳态是预防和治疗2型糖尿病的关键因素之一。研究表明，MMPs成员尤其是MMP-2和MMP-9，由于能够降解骨骼肌细胞基底膜（肌内膜）主要构成成分collagenⅣ[14]以及其余大部分蛋白质，故对骨骼肌ECM稳态起着非常重要的作用[11，23]。骨骼肌ECM胶原纤维沉积是高脂饮食整合素α2β1基因敲除（integrin α2β1-null ，itga2-/-）小鼠产生胰岛素抵抗的主要原因[31]，且MMP-9基因缺失能诱发MMP-9-/-小鼠（由C57BL/6 J小鼠杂合繁育）腓肠肌ECM胶原纤维沉积，这种品系的小鼠加重了高脂饮食引起的胰岛素抵抗症状[23]。进一步研究表明，MMP-9基因敲除小鼠腓肠肌毛细血管数量减少，伴随胰岛素抵抗症状的产生[23]。因此，Kang等[31]认为，高脂饮食引起的骨骼肌ECM胶原纤维沉积部分原因是由于MMP-9活性下调所致。

目前，MMPs表达失调亦已被看作肥胖和糖尿病的发病原因之一[2，23，39]。肥胖和糖尿病患者血液中MMP-2、MMP-9和Ⅳ型胶原酶活性增加[29，40]，而高脂饮食引起的胰岛素抵抗C57BL/6J小鼠腓肠肌中MMP-9活性下降[31]。肥胖和2型糖尿病患者血液中MMP-2、MMP-9浓度增加，被认为是内皮细胞和源于单核细胞的巨噬细胞表达增加所致[41]，胰岛素抵抗小鼠骨骼肌中MMP-9活性下降可能与骨骼肌横向张力减少有关。研究表明，DGC复合体（the dystrophin-associated glycopro-tein complex，DGC复合体）中dystrophin（抗肌营养不良蛋白）和dystroglycan（肌营养不良蛋白聚糖）以及α7整合素（α7 integrin）能横向传递肌节收缩产生的张力至ECM，再纵向传递至肌腱[42]。有研究发现，无论2型糖尿病患者[43]还是动物模型[44]，骨骼肌dystrophin染色严重丢失，且Duchenne/Becker型肌营养不良（dysrtrophin基因突变，蛋白表达丢失）患者更易患2型糖尿病[45]，但是，当2型糖尿病患者在接受富含表儿茶素可可（epicatechin-rich cocoa）后，发现dystrophin染色恢复，病情减轻[43]。依据dystrophin是骨骼肌肌节进行横向张力传递的主要位点的论点，提示2型糖尿病可能与骨骼肌横向张力传递机制损害有关。这提示，由于2型糖尿病患者[43]或动物模型[44]骨骼肌dystrophin染色丢失，可能使肌节收缩产生的张力横向传递至ECM的机制丢失，造成施加于ECM中成纤维细胞机械张力减少，致使成纤维细胞表达MMPs量下降[46]。另有研究表明，MMPs能降解毛细血管基底膜蛋白，使内皮细胞迁移至间质基质（interstitial matrix），是血管增生过程中起着关键作用的步骤（伤口愈合、炎症反应）[39]。运动引起的血管增生需要MMPs降解ECM中蛋白成分，致使内皮细胞发芽（endothelial sprouting）[47]，而抑制MMP-2活性损害了电刺激诱发的大鼠后肢肌肉新的毛细血管形成[48]。概括以上研究，MMPs既是骨骼肌血管增生的前提条件，又是骨骼肌ECM稳态的关键因素，因而MMPs表达失调导致骨骼肌胰岛素抵抗。

2 MMP-2、9表达在不同运动方式干预2型糖尿病疗效中的作用

目前，2型糖尿病的运动干预手段主要有3种，即有氧耐力训练、抗阻力训练和有氧耐力训练+抗阻力训练[注：虽然大强度间歇训练（high-intensity interval training）也用于干预2型糖尿病，但Colberg[49]将其看作与有氧训练类似的模式][50，51]。Kadoglou等[52]研究了有氧耐力训练对2型糖尿病患者血清MMPs浓度变化的影响，让受试者在跑台或功率自行车上进行至少每周4次、每次30～60 min的50%～70%峰值摄氧量（peak oxygen consumption）的耐力训练16周，发现其血清MMP-2浓度没有变化，而MMP-9浓度大幅度减少；同时，虽然胰岛素抵抗指标（homeostatic model assessment-is insulin resistance，HOMA-IR）没有变化，但HbA1c（糖化血红蛋白）数值下降，以及炎症反应指标纤维蛋白原（fibrinogen）和高敏感性C-反应蛋白浓度下调。Lucotti等[53]研究了有氧耐力训练+抗阻力训练与单独有氧耐力训练对2型糖尿病患者血清MMPs的影响，有氧耐力训练组受试者分别在划船器（15 min）和功率自行车（15 min）上进行每周5次、每次30 min的70%最大心率耐力训练（HRmax）3周，有氧耐力训练+抗阻力训练组受试者有氧耐力训练方案同有氧训练组，但每次30 min耐力训练后，再进行15 min的40%～50%最大重复次数（1RM）抗阻力训练，结果发现有氧耐力训练组血清MMP-2浓度显著下降，同时，HOMA-IR、HbA1c显著降低，伴随炎症反应指标TNF-α、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoattractan protein-1，MCP-1）浓度显著下调，而有氧耐力训练+抗阻力训练组这些指标变化均上升。这表明血清MMPs浓度变化与训练负荷有关，也解释了Kadoglou等[52]研究结果中血清MMP-2浓度没有变化的原因。然而，Lucotti等[53]的研究与其他学者认为的“有氧训练或抗阻力训练均能改善2型糖尿病患者病情，但有氧训练结合抗阻力训练能取得更好的效果”的结论[12，13]相违背。Lucotti等[53]认为这可能与训练时间较短有关。诸多研究支持了此观点。Laughlin 等[54]、Olver等[50]和Lenasi等[9]明确提出，抗阻力和有氧耐力训练结合能更好地恢复2型糖尿病患者骨骼肌血管结构，继发性改善机体小血管功能，最终控制血糖水平；Reid[55]等利用SF-36健康调查简表（the MOS item short from health survey，SF-36）对参与有氧训练、抗阻训练和两者相结合运动方案（每周3次，共22周，强度由15～20分钟、60%VO2max递增至45分钟、75%VO2max）的中老年2型糖尿病患者进行评价，直接证实抗阻力训练优于有氧耐力训练。Olver等[50]进一步研究表明，不能简单地定义抗阻力+有氧耐力训练或大强度训练是“更好的”，“更好的”依据是训练能否导致骨骼肌良性适应，能否导致骨骼肌小血管结构改善。El-Kader等[56]研究了有氧耐力和抗阻力训练改善2型糖尿病症状的不同干预机制，让2型糖尿病有氧耐力训练组在跑台上进行12周、每次40 min的60%～80%最大心率耐力训练；抗阻力训练组进行12周，每次40 min的3×8～12 RM抗阻力训练，结果发现两组糖尿病监控指标（HOMA-IR指数、HbA1c数值）和炎症反应指标[TNF-α、白介素-6（IL-6）]大幅度降低，但有氧耐力训练组对调节胰岛素敏感性、脂肪因子（adipocytokines）和炎症细胞因子更有效，抗阻力训练组对肌肉维度增加更有效。按照El-Kader等[56]的研究结果，又由于抗阻力训练是由向心收缩和离心收缩两个阶段构成，且离心运动更易导致骨骼肌细胞外基质重塑[46，57，58]，提示抗阻力训练干预 2 型糖尿病与介导细胞外基质重塑有关，有氧耐力训练干预2型糖尿病与减轻系统性炎症反应有关。依据骨骼肌胰岛素抵抗胞外基质胶原纤维沉积学说，炎症反应诱发了骨骼肌细胞外胶原纤维沉积，表面上有氧耐力训练减少炎症反应更为有效，但肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌MMP-9浓度减少，这可能与骨骼肌dystrophin丢失有关，使得骨骼肌的横向张力减少，肌细胞内外信号转导通路受阻[42]，即改善骨骼肌细胞外胶原纤维沉积微环境才是较好的训练方式，提示抗阻力训练更有效。多数学者的研究支持了此观点，研究发现，与耐力训练相比，唯独抗阻力训练能降低2型糖尿病患者富含三酰甘油的脂蛋白水平[15]，能使骨骼肌吸收更多的脂肪[15]以及促进更多的毛细血管增生[15]。

按照上述观点，抗阻力训练能更有效干预2型糖尿病，可能与抗阻力训练能增加骨骼肌MMPs表达量有关。Heinemeier等[59]研究发现，向心、等长和离心训练4天（电刺激雌性SD大鼠坐骨神经，取红腓肠肌），3种肌肉运动方式均没有导致MMPs表达增加。Ogasawara等[60]进一步研究发现，一次等长收缩（皮下电刺激雄性SD大鼠），腓肠肌MMP-2和MMP-9活性大幅度增加（P＜0.05），而5周电刺激，MMP-2和MMP-9活性没有变化。这提示急性运动能增加MMPs的活性，而运动训练不能增加MMPs活性，可能与骨骼肌运动适应有关，即骨骼肌微损伤可能增加了MMPs活性，骨骼肌运动适应后MMPs不再表达。普遍认为，糖尿病患者骨骼肌功能下降，运动很容易造成骨骼肌微损伤[61]，MMPs表达可能上调。然而，长时间有氧耐力训练对肥胖或2型糖尿病患者骨骼肌中MMPs表达的影响鲜有报道，仅少数学者研究了抗阻力训练对肥胖或2型糖尿病骨骼肌中MMPs的影响。Souza等[62]让肥胖Wistar大鼠进行12周递增负荷攀爬直梯训练（负荷为大鼠体重的75%，递增至无法完成攀登），结果发现其肱二头肌和腓肠肌中的MMP-2浓度显著提升，同时，体质成分改善；2型糖尿病患者经过8周划船练习器训练（隔天训练，每次30 min、65%～70%最大摄氧量），股外肌中MMP-2蛋白浓度增加[39]。这提示抗阻力训练干预2型糖尿病效应可能与骨骼肌MMPs表达量有关，即在3种运动方式干预2型糖尿病的过程中，抗阻力训练更为有效。

3 离心训练干预2型糖尿病的研究动态

以上研究揭示运动导致糖尿病患者血液中MMPs下调的原因，可能与血管功能改善、减少内皮细胞表达MMPs有关。研究发现，骨骼肌肌内膜、肌束膜和肌外膜相互衔接为一个张力复合体，即肌内膜、肌束膜和肌外膜被视为骨骼肌的胞外基质，离心运动时骨骼肌横向张力传递增加，避免肌节损伤，非常完美地把肌细胞、肌膜和胞外基质结合在一起[46，57，58]，这揭示了抗阻力训练导致糖尿病患者骨骼肌MMPs上调的原因可能与适宜的抗阻力训练离心收缩阶段能增加骨骼肌的横向张力有关（我们实验室已经证实离心运动能增加骨骼肌的横向张力，成果待发表），导致骨骼肌ECM中成纤维细胞张力增加，MMPs表达上调，充分说明离心运动在防治2型糖尿病方面的独特作用。这提示抗阻力训练干预2型糖尿病效应可能与离心收缩阶段有关，即采用离心训练更有意义。

3.1 离心运动概念及离心训练模式

鉴于离心训练在干预2型糖尿病方面的重要性，诠释离心运动概念，以及在此基础上探讨离心训练模式具有非常重要的实践意义。人类或动物的任何一种运动均是由机械能产生和消耗构成的复合过程，即产生正功和负功的过程[63]。以人类的水平面（地面）或非水平面（上坡走或跑、下坡走或跑）步态为例，产生张力和位移的正功一侧（如水平、上坡走或跑时大腿的股四头肌；下坡走或跑时大腿的腘绳肌）通过骨骼肌的缩短收缩完成（向心收缩，向心运动方式），而产生抵抗或退让性工作的负功反向一侧（如水平、上坡走或跑时大腿的腘绳肌；下坡走或跑时大腿的股四头肌）通过骨骼肌的拉长收缩完成（离心收缩，离心运动方式）。研究发现，与水平、上坡走或跑相比，下坡走或跑产生了较大的负功，即下坡走或跑主要以离心收缩为主（离心运动方式）[63]，DeVita等[63]认为这与人体的重心上升或下降有关，水平、上坡走或跑时需要抬高人体重心，产生更多的机械能；下坡走或跑时需要降低人体重心，消耗更多的机械能。依据骨骼肌的工作特征，肌肉收缩时由于长度缩短引起肢体位移称为向心运动，肌肉收缩时由于长度拉长起到抵抗外力或制动作用称为离心运动[64]。同理，抗阻力训练时，以臂弯举和坐姿蹬腿为例，屈臂（肘关节屈，即肱二头肌收缩产生位移的正功过程）举起重物或伸膝（膝关节伸，即股四头肌收缩产生位移的正功过程）蹬离重物阶段是向心运动；伸臂（肘关节伸，即肱二头肌主动收缩被动拉长时退让性工作的负功过程）放下重物或屈膝（膝关节屈，即股四头肌主动收缩被动拉长时退让性工作的负功过程）对抗重物阶段是离心运动。目前，离心训练模式主要包括等张离心运动（isotonic eccentric exercises）训练、等速离心运动（isokinetic eccentric exercises）训练和以离心运动为主的训练等3种离心训练模式[64-68]。等张离心运动训练主要以抗阻力训练为主，如负重下蹲、弓箭步走或跑；等速离心运动主要借助等速测力仪，以恒定的角速度训练为主；以离心运动为主的训练，如下坡走或跑等方式，且已有新研发的器材模拟了这种传统的离心形式，如分别进行上肢和下肢离心训练的离心功率自行车（ECC cycle ergometer，ECC：eccentric）[64]。

3.2 离心训练对糖尿病的干预效果以及MMPs表达的作用

迄今，仅有少数学者研究了离心运动对糖尿病的干预效果以及MMPs表达的作用。Nascimento等[69]研究了急性离心抗阻运动对老年肥胖女性血液中MMP-2和MMP-9浓度的影响，发现7×10 RM伸膝运动后，血液中MMP-2和MMP-9浓度减少，伴随白介素-6浓度下调；2型糖尿病患者经过8周划船练习器训练（隔天训练，每次30 min、65%～70%VO2max），股外肌中MMP-2蛋白浓度增加[39]。这表明离心运动能恢复肥胖和糖尿病患者血液中和骨骼肌中失调的MMPs浓度变化，进而通过ECM重塑、血管增生改善了激素和营养底物的传递效率。近来的研究支持了此观点。最新研究表明，与向心运动相比，离心运动更能增加骨骼肌毛细血管密度、脂肪和葡萄糖代谢量。Rodriguez-Miguelez等[70]让Wistar大鼠进行16～27 m/min的递增跑速、35～60 min的递增时间和坡度始终为16°的下坡跑，经过每周5次共8周离心训练后，发现股外肌毛细血管密度增加，其研究者认为，由于离心运动容易造成骨骼肌微损伤，为了恢复损伤组织，必须从血液中摄取更多的氧气以提供能量所需，导致骨骼肌毛细血管密度增加。Drexel等[71]将45名健康受试者（16名男性和29名女性，平均年龄48岁）分成两组，一组进行2个月徒步上坡走运动，另一组进行2个月徒步下坡走运动（徒步2.9 km，山体平均坡度19%，海拔差距540 m），发现下坡走运动组总胆固醇、低密度脂蛋白、C-反应蛋白值和胰岛素抵抗指数大幅度下降。这表明离心运动能增加机体代谢能力以及抵抗炎症反应的能力。Penailillo等[61]让10名健康男性在功率自行车上分别做30 min、60%VO2max向心和离心运动，发现离心运动能最大程度消耗脂肪，消耗糖原量与向心运动相同，表明离心运动能增加脂肪氧化而不损害葡萄糖的吸收，适合糖尿病患者训练。Masood等[72]让10名受试者（7名男性和3名女性，平均年龄27岁）进行12周小腿三头肌离心运动（踝关节屈肌离心收缩），结果发现离心训练导致比目鱼肌和腓肠肌葡萄糖吸收率大幅度增加。这表明离心运动增加了骨骼肌吸收血液中葡萄糖的能力。概括上述研究结果可知，离心运动引起骨骼肌血管增生、能量代谢增加，尤其是脂肪代谢增加，这对于2型糖尿病患者具有重要意义，其是由于2型糖尿病患者骨骼肌内脂肪含量增加，干扰了葡萄糖的吸收利用，胰岛素的敏感性降低[73]，而离心运动增加了骨骼肌脂肪代谢，有助于增加胰岛素的敏感性。这提示采用离心运动方式能有效预防和治疗糖尿病症状，原因可能与离心运动上调了2型糖尿病患者骨骼肌中MMPs浓度有关，进而通过细胞外基质重塑，使得血管增生，最终改善了激素和营养底物的传递效率。

部分学者认为离心运动容易造成骨骼肌微损伤，胰岛素抵抗增加，不利于葡萄糖代谢，建议谨慎采用离心运动干预代谢性相关疾病[74，75]。然而，有研究结果不支持此观点。Cook等[76]让健康受试者在完成40 min的60%VO2max向心训练（平地跑）和离心训练（12°下坡跑）之后进行口服葡萄糖耐量试验，发现运动后12 h两种训练方式在葡萄糖耐量和胰岛素敏感性变化方面不存在显著性差别，这说明在能量消耗相同的情况下，离心训练不会因为骨骼肌微损伤而引起胰岛素抵抗现象；Johnson等[77]让健康受试者分别进行1 h坡度为16°、平均速度为1.1 m/s的上坡（向心训练）和下坡跑训练（离心训练），向心训练组训练强度达到55%VO2max，离心训练组强度为向心训练的一半，结果发现训练后24 h向心训练组口服葡萄糖耐量试验后1 h和2 h血糖值显著升高，而离心训练组仅在1 h有显著升高，IL-6、TNF-α和空腹胰岛素值均没有显著变化，血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）和延迟性肌肉酸痛感在训练前后及训练后两组间均没有显著变化，这说明与向心训练相比，中等强度非损伤离心训练在不造成肌肉损伤的情况下能够提升葡萄糖代谢效率并且不会诱发炎症反应[78]。这表明离心训练不仅不会造成胰岛素抵抗风险，而且中等强度非损伤离心训练还可以提高胰岛素的敏感性。

4 离心训练干预2型糖尿病的运动风险防护优势

2型糖尿病患者通常伴有小血管疾病（microvascular disease）和大血管疾病（macrovascular disease）两类并发症，小血管疾病包括糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病神经病变，大血管疾病包括心血管疾病、脑血管疾病和周围性血管疾病[21，49，79]。患有并发症的糖尿病患者进行剧烈有氧或抗阻力训练时会产生心血管负荷过载的风险[21，49，79]。为预防糖尿病患者运动风险发生，Colberg[49]建议伴有并发症发生的糖尿病患者选择适宜的运动负荷进行运动干预，强调严重的糖尿病肾病患者避免进行剧烈的有氧或抗阻力运动、跳跃运动、震动运动和憋气动作。这提示，探讨适宜的运动方式对预防2型糖尿病运动风险发生具有重要的实践意义。依据近来的研究，离心训练可以减少2型糖尿病运动风险发生，主要体现在两个方面：一方面是心脑血管产生的负荷过载风险小。研究表明，与向心收缩相比，离心收缩时骨骼肌募集的运动单位数量较少，且向心收缩想要达到和离心收缩相同的功率，其摄氧量需要多增加4～5倍[21]，因而离心运动所消耗的能量和摄氧量较低，对心脑血管产生的负荷过载风险小，更加适用于代谢性疾病患者。另一方面是关节负荷过载风险小。研究表明，老龄化导致骨骼肌逐渐萎缩并出现功能障碍，这与运动单位数量的减少和运动神经元的丢失有关[80]，且与离心运动相比，在产生同等肌力的前提下，向心收缩需要激活更多的运动单位[81]，如果老年人在运动单位支配能力减弱的情况下进行过多的向心训练，无疑加大了神经肌肉系统的负担并增加关节损伤的风险[82，83]。Hoppeler[84]认为中等强度离心训练方案与传统训练方案在增强肌肉力量和肌肉体积方面具有相似效果，且由于离心训练关节运动角速度更高，减轻关节负担。Hamann等[85]证实了此观点，让雌性SD大鼠进行每周5次、每次30 min、坡度为20°的下坡跑运动，6周运动过后，与非训练组相比，训练组股骨头软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein ，COMP，有利于加强胶原网络的维护，在发挥软骨的力学性能和修复潜力中发挥重要作用）染色强度明显较高，并且这一区域软骨厚度有增加的趋势，表明离心训练可以使膝关节组织通过局部基质的加强获得功能性适应和保护。Hernandez等[86]的研究得出了同样的结论，患有膝关节炎的中老年患者使用等速肌力测试仪进行6周的离心等速训练或向心等速训练（离心速度30°/s，向心速度由60°/s到180°/s，每周两次、每次12组），发现股四头肌力矩、平衡性和步行速度都有了显著提高的同时不会造成关节疼痛。离心训练可以预防关节负荷过载风险的原因与衰老时肌力改变有关，研究发现中老年人群在进行抗阻力训练时，向心收缩阶段（抗阻力训练中，用力阶段）肌力随年龄增长快速下降，而离心收缩阶段（抗阻力训练中，退让阶段）肌力可以保持在稳定的水平不变[19，20]，因而中老年人在进行离心训练时由于不进行向心收缩阶段用力，减少了关节损伤的风险。由于中老年2型糖尿病患者肌力普遍下降[21，49]，提示中老年2型糖尿病患者适合采用离心训练运动方式减小关节负荷过载风险。

5 结论与展望

概括以上观点，可得出结论：（1）骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理性特征，炎症反应引起的细胞外基质胶原纤维沉积导致骨骼肌胰岛素抵抗症状产生，原因与基质金属蛋白酶2、9表达失调有关。（2）离心训练可以调控2型糖尿病基质金属蛋白酶2、9表达稳态，改善骨骼肌细胞外基质微环境，进而改善2型糖尿病病症。（3）离心训练干预2型糖尿病患者可以降低运动风险，尤其是血管疾病并发症患者。同时，还有以下问题需要进一步研究：（1）胰岛素抵抗动物模型以及2型糖尿病患者骨骼肌横向张力传递能力是否丢失？（2）离心训练能否增加胰岛素抵抗动物模型以及2型糖尿病患者骨骼肌横向张力传递能力？（3）骨骼肌横向张力传递能力是否与MMPs表达有关？