运动调节内源性大麻素改善机体代谢研究进展

于春霞 刘素娟 傅力

1天津医科大学生理学与病理生理学系（天津 300070）

2天津医科大学人体解剖与组织胚胎学系

1 内源性大麻素系统

能量代谢稳态的维持是机体生长发育和各器官系统功能正常的重要前提。研究发现，内源性大麻素系统能够参与机体能量稳态的调节。花生四烯酸乙醇胺（Anandamide，AEA）、2-花生四烯酰甘油（2-Arachidonoylglycerol，2-AG）及其受体CB1和CB2是内源性大麻素系统（Endocannabinoid system，ECS）的重要组成部分[1]。CB1受体主要分布在中枢神经系统、脂肪组织和肝脏中，CB2受体主要分布在免疫系统中。二者均属于G蛋白耦联受体且能够与腺嘌呤环化酶及MAPK（Mitogen-activated protein kinase）相互作用[2]。内源性大麻素（Endocannabinoids，eCB）可以是酰胺类、酯类或醚类物质，“按需”合成于细胞膜表面并迅速降解[3]。胞内钙离子浓度的增加可有效激活内源性大麻素合成酶，提高 eCB水平[4]。研究发现，外周组织降低ECS与CB1受体的结合可有效促进脂肪细胞瘦素的表达，进而改善机体胰岛素敏感性并促进骨骼肌和肝脏组织脂肪酸氧化[4]。而CB1受体水平增加可诱导脂肪细胞分化并增强脂蛋白脂肪酶的活性，最终导致脂肪酸过量堆积[5]。有研究证实，胃肠道内的食物可通过缩胆囊素等化学物质抑制迷走神经纤维 CB1受体的表达，将饱腹感信号传递到大脑，抑制食欲、减少食物摄入量[6]；肝细胞 CB1受体可通过诱导脂肪酸合成酶的生成增加脂肪酸蓄积[7]；骨骼肌组织 ECS可通过降低肌细胞对葡萄糖的摄取，降低机体耗氧量、减少能量消耗[8]。综上可发现，ECS活化可有效增强机体食欲，降低骨骼肌葡萄糖摄取，促进脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的脂肪储存，使机体能量异常蓄积，最终导致肥胖的发生。由此可见，ECS在维持机体能量代谢稳态、改善肥胖、胰岛素抵抗等慢病方面发挥着重要作用。

2 ECS与肥胖

有证据表明，肥胖症的发生与ECS过度活化密切相关[9]。研究者对比高脂饮食和普通饮食喂养小鼠发现，高脂饮食组小鼠eCB水平显著高于正常饮食组[10]。这可能是因为高脂饮食增加了ω-6多不饱和脂肪酸（ECS的前体物质）含量，导致eCB水平异常升高[11，12]。此外，对比肥胖小鼠和瘦型小鼠可发现，肥胖小鼠下丘脑和子宫内eCB含量较对照组显著升高，瘦素干预后，eCB水平可恢复至正常。这表明，eCB与肥胖症的发生密切相关且瘦素对eCB有负向调节作用[13]。Engeli等[14]分别对20名绝经后肥胖女性和20名瘦体质女性血液中大麻素水平进行检测，发现肥胖女性较瘦体质女性AEA和2-AG水平分别上升了35%和52%。且脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，FAAH）显著降低。这进一步佐证了eCB与肥胖之间存在密不可分的联系。

3 ECS与摄食

研究发现，机体的摄食行为依赖于两种外周神经信号和大脑对摄食行为的调控[15]。其中一条外周信号来自于胃肠道：饥饿引起胃肠肽激素等物质分泌增多，促使下丘脑内源性大麻素与CB1受体表达上调，引起进食行为。进食后胆囊收缩素、酪酪肽等饱腹感激素分泌增多而抑制EC继续上调，促使摄食停止[16]。另一条信号途径来自脂肪组织：瘦素和胰岛素是两种较为熟知的肥胖信号，其受体可表达于大脑神经元，参与机体摄食行为的调节[17]。下丘脑中的两种能量调节系统（合成代谢系统与分解代谢系统）的共同参与对机体能量代谢平衡有重要意义。当瘦素、胰岛素刺激下丘脑弓状核时，分解代谢环路被激活而合成代谢受抑制，最终导致机体食欲降低，摄食减少[18]。研究发现，ECS及其受体可表达于下丘脑弓状核，参与能量代谢调控并维持能量平衡[18]。研究证实，ECS能够刺激下丘脑合成代谢并抑制分解代谢，而瘦素可特异性降低ECS活性[17]。Di Marzo等[19]在小鼠下丘脑注射瘦素30分钟后，发现小鼠下丘脑AEA和2-AG水平分别下降了40%和50%。这表明，瘦素对下丘脑ECB水平具有显著的抑制效应。此外，研究者在饱食后小鼠下丘脑弓状核中注射AEA观察3小时内小鼠摄食情况，结果发现注射AEA后，小鼠食欲较对照组显著增加。这表明，下丘脑中AEA水平对食欲存在正向调节意义[20]。此外，Di Marzo等对比肥胖小鼠和瘦型小鼠，发现肥胖小鼠下丘脑中多伴有较高水平的ECB和较低水平的瘦素。而缺乏CB1受体的小鼠，其摄食能力较野生型小鼠显著降低。同样，野生型小鼠注射CB1受体拮抗剂后，其摄食能力也明显下降，提示机体摄食能力依赖于eCB活性的调节[19]。

4 ECS与机体能量代谢调节

研究发现，当敲除肥胖小鼠CB1受体基因或使用CB1受体拮抗剂干预后，短时间内小鼠出现摄食量减少、体重持续降低、机体代谢能力显著提高的表型[21]。这表明ECS在维持机体能量代谢平衡过程中不仅有中枢神经的参与，外周神经系统也发挥了重要作用。

4.1 ECS在脂肪细胞中的作用

研究发现，脂肪细胞分泌脂联素可提高机体组织对胰岛素的敏感性、增强脂肪酸氧化能力、降低血糖及血清胰岛素水平[22]。Bensaid等[23]在探究CB1受体与脂联素关系的实验中发现，小鼠注射CB1受体激动剂两周内，体重及血清胰岛素水平显著增加，且脂肪组织脂联素mRNA表达水平显著降低。离体实验中发现，在CB1受体拮抗剂干预后的脂肪细胞，脂联素mRNA及蛋白表达水平显著增多。而在CB1受体激动剂处理的脂肪细胞内，除了发现脂联素表达水平显著增加外，脂蛋白脂肪酶的活性也明显增强，而这种效应可在CB1受体拮抗剂的干预下发生逆转，提示脂肪细胞CB1受体除了能够负向调节脂联素外，对脂蛋白水解酶的活性也有重要调控意义。

4.2 ECS在肝脏组织中的作用

研究证实，CB1受体的激活不仅降低脂肪细胞脂联素水平，同时也增加了肝脏脂肪酸含量[15]。Osei-Hyiaman等[24]发现，CB1受体可诱导脂肪生成转录因子固醇调节元件蛋白（Sterol response element binding protein-1c，SREBP-1c）及其靶点酶-乙酰辅酶A羧化酶1（Acetyl-coenzyme A carboxylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，FAS），促进脂肪酸合成。此外，研究者在CB1敲除鼠和野生小鼠的脂肪组织和肝脏中分别检测了SREBP-1c mRNA的表达，发现敲除鼠中SREBP-1c的表达更低[24]。进而，研究者将CB1受体激动剂注射到野生小鼠体内，发现小鼠脂肪组织和肝脏中SREBP-1c及其靶点酶ACC1和FAS水平显著增加。同样，野生小鼠高脂饮食喂养3周后，其肝脏、骨骼肌和脂肪组织中CB1受体蛋白表达水平较对照组显著上升，且AEA水平约为对照组的3倍[21]。综上可知，ECS系统的激活在肝脏脂质合成过程中发挥了重要作用。有效抑制ECS对改善机体脂质代谢、预防和治疗肥胖症具有重要意义。

5 运动和ECS对外周组织能量稳态的调节

运动可显著改善骨骼肌胰岛素敏感性[25]，减少肝脏脂质储存[26]，加速脂肪组织脂解[27]。而eCB对外周能量稳态起负向调节作用[28]。AEA能够增加胰岛素受体底物1在Ser307的磷酸化，干扰胰岛素信号旁路进而抑制葡萄糖摄取[28]。例如，瘦型小鼠比目鱼肌用AEA处理后，骨骼肌对葡萄糖的摄取能力显著降低[29]，而大鼠肌管细胞在CB1受体拮抗剂干预后，其对葡萄糖的摄取量明显增多[30]。一项针对肥胖人群的研究发现，肥胖患者经1年的饮食调整和运动训练后体重降低、腰围减少、血脂血糖水平得到显著改善。血清AEA和2-AG较之前分别下降7%和62%[31]。同样，Gamelin等[3]在探究长期运动对机体外周组织eCB表达影响的研究中发现，高脂喂养12周的Wistar大鼠白色脂肪及骨骼肌中eCB水平较对照组显著增加，而12周跑台训练后eCB水平又接近于对照组。这表明，运动对ECS具有一定的调节意义。此外，研究者对比了热爱运动人群（规律有氧运动8小时/周）和不运动人群体内淋巴细胞FAAH活性，发现运动人群淋巴细胞FAAH活性较对照组显著升高[32]。肝脏作为一个重要的能量代谢器官可受运动[33]和ECS[34]的调节。高脂饮食可增加小鼠肝细胞CB1受体的表达并显著提高AEA水平[35]，而运动可有效抑制CB1受体表达，并改善肝脏脂肪变和血脂紊乱[35]。

6 运动和ECS对免疫系统和氧化状态的调节

越来越多的研究发现，运动类型、运动强度及持续时间对固有免疫及适应性免疫具有重要调节作用。急性运动能够增加循环系统中单核细胞、中性粒细胞及淋巴细胞数[36]，降低CD4+/CD8+T淋巴细胞比值[37]，动员记忆淋巴细胞[37]，增加自然杀伤细胞数目和活性并有效促进促炎因子 IL-1β，IL-6，IL-8和肿瘤坏死因子（TNF-α）的表达，但所有参数在运动24小时内均可恢复至基础水平[38]。然而，如果运动强度过大、时间过长，机体免疫能力反而会受到一定抑制，造成机体易感性[38]。因此，规律运动降低机体炎症反应可能是通过：（1）下调单核细胞和巨噬细胞对促炎因子的释放[39]；（2）降低循环系统中活化的免疫细胞数[39]；（3）降低内脏脂肪蓄积，减少巨噬细胞对脂肪组织的浸润，降低血液中促炎因子水平[40]。运动过程中，骨骼肌收缩可释放多种肌肉因子，如IL-6，IL-8和IL-15[41]。其中，IL-6能够增强胰岛素敏感性，促进脂质分解及脂肪氧化[41]，并有效抑制促炎因子的产生[42]。研究发现，ECS的所有组分在免疫系统中均可高表达且ECS在免疫系统中的重要作用也已得到证实[43]。如，AEA与CB2受体的相互作用可显著抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖，降低T helper（Th）17，Th1细胞的促炎效应[44]并增强Treg和 Th2细胞的抗炎活性[45]。 ECS（尤其是CB1）还可通过调节内皮细胞氮氧化物合酶的表达、线粒体合成、呼吸比率及ROS/RNS的产生调节细胞氧化还原反应[46]。此外，ECS在运动相关的免疫功能调节和细胞氧化状态中也扮演了重要角色。研究发现，常运动人群T淋巴细胞中FAAH活性较对照组显著增加，而这种增加受运动过程中IL-6，IL-10和IL-4的调节[46]，这些肌肉因子可有效抑制过量eCB的产生。由于过高eCB水平可产生类似于过度运动效应，降低机体免疫能力。因此，运动和eCB水平均应维持在最佳范围内，以维持机体的正常抗炎效应，预防肌肉及免疫系统受损[47]。

7 结论与展望

越来越多的研究证实，运动和eCB之间存在密切联系，ECS在机体能量代谢稳态、氧化应激及炎症反应过程中均发挥重要作用。然而，运动与ECS之间的调控关系目前尚未完全明确，实验动物、性别、运动形式的差异也会影响运动对eCB的调节[48]。因此，深入探讨eCB的作用机制及其组织分布特异性对未来更好地理解运动与ECB的关系具有重要意义。