热休克蛋白90抑制剂的临床应用

潘洁莉 李美芽*

（浙江中医药大学分析测试中心，浙江 杭州 310053）

热休克蛋白90抑制剂的临床应用

潘洁莉 李美芽*

（浙江中医药大学分析测试中心，浙江 杭州 310053）

热休克蛋白90（HSP90）是细胞内进化保守的蛋白之一，通过与效应蛋白和分子伴侣形成复合物产生生理作用。HSP90在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织中高表达，且和肿瘤分级、分期及预后呈正相关性。HSP90抑制剂主要分为天然HSP90抑制剂及其衍生物和合成的抑制剂两大类，且有多个药物进入临床试验阶段。HSP90已成为一类重要的抗肿瘤治疗靶标，HSP90抑制剂将在抗肿瘤的治疗领域得到长久的关注。

HSP90；肿瘤；抑制剂

热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是一类当生物体受到环境刺激时合成的一类高度保守的蛋白质。Ritossa等科学家最早发现HSPs大量存在于原核和真核生物中，主要起分子伴侣的功能，同时在多肽的合成、蛋白质数量控制、蛋白折叠、蛋白活性和蛋白降解过程中发挥作用[1]。HSP90在细胞中含量约为总蛋白的1%～2%，通过结合三级结构的受体蛋白，参与蛋白的激活与成熟过程[2]。HSP90的效应蛋白包括BRaf、Akt、Her2、C-Met、EGFR等。

1 HSP90与肿瘤

研究报道指出，HSP90 在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤组织中高表达，且和肿瘤分级、分期及预后呈正相关性[3-4]，HSP90表达水平越高，肿瘤恶性程度越严重。肿瘤组织中，异常表达的蛋白诱导刺激HSP90表达水平显著升高，使其与多种突变蛋白结合并维持这种稳定性，推进肿瘤恶性转化。贺丽亚等研究发现50例非小细胞肺癌患者中有39例患者HSP90α高表达于细胞质，且与远处转移、TNM分期和淋巴结转移密切相关[3]。Kang等研究发现胃癌患者HSP90的阳性率为33.7%（31/92）[4]。

2 HSP90抑制剂研究

HSP90抑制剂主要分为两类：天然HSP90抑制剂及其衍生物和合成的抑制剂。大多数天然HSP90抑制剂衍生物均来自于格尔德霉素和根赤壳菌素。格尔德霉素（Geldanamycin，GA）为一种苯醌安莎霉素，该化合物首先于1970年发现，且是第一个被研究的HSP90抑制剂。此后临床研究发现GA具有较强的肝毒性，从而限制了它的广泛应用。许多具有低毒性的GA衍生物被相继开发报道，并且经过证明具有良好的抗肿瘤活性，如 坦螺旋霉素（17-AAG）和阿螺旋霉素（17-DMAG）等。根次壳菌素是大环抗生素，同格尔德霉素类似，也与HSP90的N端结合，破坏HSP90的效应蛋白。已有体外研究表明根次壳菌素在体外效果较好，但在体内其性质不稳定。因此，根次壳菌素衍生物如VER-52296等相继开发，并在2007年开始进入临床试验[5]。

与HSP90抑制剂衍生物相对应的是新型合成抑制剂，其中包括以嘌呤结构为基础的化合物。第一批以该基础合成的化合物主要为PU系列，如PU-H71、PU-DZ8等，与格尔德霉素和根赤壳菌素均有相同的生物学活性。PU系列化合物具有更高的亲和力、水溶性和特异性，其中PU-H71能够诱导乳腺癌肿瘤消退，并已进入临床试验阶段[6]

3 HSP90抑制剂的临床应用

目前，HSP90抑制剂的临床应用主要集中在第一代格尔德霉素衍生物和第二代小分子抑制剂对肿瘤的诊疗作用。

格尔德霉素17位甲氧基替换为多种胺基后得到许多半合成衍生物，其中包括17-AAG。研究指出，17-AAG保留了格尔德霉素重要的生物学特性，且减小了毒性。该衍生物已在多种给药方案和制剂中得到应用[7]。一项Ⅱ期临床试验显示，17-AAG与曲妥单抗联合使用对治疗HER2阳性的乳腺癌取得了一定的进展，这是17-AAG在实体瘤疗效评价标准中的首次报道。报道中指出患者总缓解率和临床受益率分别为22%和59%，中位无进展生存期和总生存期分别为6和17个月[8]。然而，由于17-AAG包含一个苯醌部分，容易引起肝脏毒性以及醌氧化还原酶缺失或突变造成患者耐药现象，因此，一直受困于低溶解性和毒性的特性难以推广。

随后研制的17-DMAG很好地解决了17-AAG的溶解性问题。这种复合物结合模式与格尔德霉素相似，可电离的基团提供更多水溶性、口服利用率和更有效的肿瘤抗性。结合以上的特点，17-DMAG在2004年被准入口服、静脉注射的临床试验，如在前列腺癌、急性骨髓性白血病、软骨肉瘤、肾癌和黑色素瘤患者中均有进行，且有较好的临床疗效，其中软骨肉瘤、前列腺癌和肾癌患者病情控制时间在半年以上[9]。格尔德霉素衍生物IPI-504，相对于17-AAG和17-DMAG，具有更少的醌结构，水溶性显著提升，且肝毒性减少。该药物的I期临床试验已在非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和胃肠道间质瘤患者中进行[7，10]。

格尔德霉素衍生物的研究和临床应用对第二代HSP90小分子抑制剂的应用奠定了基础。从药效上来看，第二代抑制剂比第一代HSP90抑制剂具有更好的肿瘤抑制作用。已进入临床试验的小分子抑制剂大多含有间苯二酚或嘌呤结构，如NVP-AUY922、AT-13387、KW-2478、PU-H71和BIIB021等。

NVP-AUY922的发现要追溯到高通量筛选得到的CCT018159化合物，通过酵母菌，HSP90的ATP酶活性实验基础，重新优化设计得到VER-49009新的化合物，使其达到格尔德霉素衍生物的抑制活性效果。随后进一步优化形成NVP-AUY922小分子化合物，该化合物已进行单一和联合用药的I和II期临床试验。

AT13387化合物具有二氢异吲哚结构，生物活性和利用度均得到了提高。该化合物的临床Ⅱ期试验正在进行，除了腹泻和乏力等不良反应外，该化合物会出现视力下降、视觉丢失等现象[11]。此外，AT13387化合物已与3种其他药物进行联合治疗，包括和阿比特或克唑替尼联合治疗非小细胞肺癌以及和伊马替尼治疗胃肠道间质瘤患者。

KW-2478小分子化合物通过竞争性抑制剂筛选后再优化结构获得。该化合物已在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行I期临床试验。对于B细胞恶性肿瘤患者的最新I 期临床试验显示，KW-2478具有良好的耐受性，该化合物的使用不受最大剂量的限制，除了有常见的腹泻、乏力、呕吐等药物不良反应外，并未发现明显的视网膜毒性[12]。

4 小 结

总而言之，虽然HSP90还有许多未知的效应蛋白，但其已成为一类新的抗癌生物靶点。随着近年来HSP90抑制剂的相继研制及临床试验研究，一部分已获得较佳的疗效。但是，对于临床试验过程中的患者选择和治疗方案仍然不明确，延长了抑制剂的进一步优化发展的时间，需要较长的时间继续探索发现。当然，随着更多疗效确切的小分子HSP90 抑制剂的研发和合成，其必将在抗肿瘤的治疗领域得到长久的关注。

[1] Ritossa F.Discovery of the heat shock response[J].Cell Stress Chaperones,1996,1(2):97-98.

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90 chaperone inhibitors:potential therapeutic agents for the treatment of cancer[J].J Med Chemistry,2008,51(2):196-218.

[6] Eloisi CL,Leandro C,Ahn JH,et al.Hsp90 Inhibitor PU-H71, a Multimodal Inhibitor of Malignancy,Induces Complete Responses in Triple-Negative Breast Cancer Models[J].Proc Nat Acad Sci USA,2009,106(20):8368-8373.

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R73

A

1671-8194（2017）20-0022-02

浙江省自然科学基金（LQ16H270006）；浙江中医药大学科研基金（2014ZY32）；浙江中医药大学基础医学院科研基金（JC201308，JC201305）

*通讯作者:E-mail: lmeiya@126.com