心脏淋巴系统及研究进展

蒋晓威综述，乔树宾审校

综述

心脏淋巴系统及研究进展

蒋晓威综述，乔树宾审校

人体淋巴系统在维持组织液体平衡、免疫监测及大分子物质回流等方面起着非常重要的作用。本文将在既往心脏淋巴管研究的基础上，结合目前研究心脏淋巴管的新技术新发现，分为心脏淋巴系统解剖及功能与心脏疾病关系两部分展开综述。

综述；心脏淋巴系统；心肌梗死

关于心脏淋巴系统的相关研究较少，随着现在科学技术的发展，越来越多的新技术揭示心脏淋巴管在心脏疾病的病理生理过程中有着非常重要作用。本文将系统总结相关方面进展，为进一步研究提供理论基础。

1 心脏淋巴管解剖、动力学及检测方法

心脏淋巴管主干与冠状动脉主干伴行，淋巴管内皮细胞起源于胚胎时期淋巴管内皮透明质酸受体-1（Lyve-1）阳性细胞[1]，分化成熟形成淋巴管分布于心脏心内膜下、心肌层及心外膜下。心室心尖部是心脏淋巴系统的起源点，淋巴管始于心脏内膜下，穿过心脏肌层于心外膜下汇合成淋巴集合干，与冠状动脉相伴移行，分为右支与左支，心脏左冠状集合干收集前室间干、顿缘干分布区域的心肌淋巴液，右冠状集合干收集心脏右侧淋巴液，根据左右优势冠状动脉不同，后室间干汇入左右冠状集合干，左冠状集合干上升至肺动脉主干后面，最终汇入右静脉角，右冠状集合干经过主动脉前面最终汇入左侧静脉角[2]。淋巴管有类似于血管系统的瓣膜，主要存在于淋巴集合干，保证淋巴液单向流动，瓣膜的形成与Prox-1（看家基因prospero简称）密切相关[3]。正常心脏心肌病理切片上淋巴管数量明显少于毛细血管，淋巴管与心肌细胞的比值为1:10，远小于毛细血管与心肌细胞的比值1:1[4]；并且淋巴管上无自主神经支配[5]，其功能主要受局部代谢产物的调节。淋巴管内皮细胞相互之间非紧密连接，但是淋巴内皮细胞与心肌组织连接紧密[5]，保证了最大效率的引流心肌间质代谢产物及炎症免疫刺激因子。

心脏淋巴管流体动力学：心脏淋巴液呈离心方向流动，心脏收缩与舒张运动提供淋巴液流动的“泵”功能，引流至心外膜淋巴管，主要经过主动脉旁淋巴结和气管旁淋巴结至胸导管[6]。心脏淋巴系统转运功能状态与淋巴管直径（＞5 μm）的相关性明显强于毛细淋巴管密度[4]，这种直径＞5 μm的淋巴管，其开口通常为圆形或椭圆形，有较强的引流淋巴液的功能。心脏淋巴系统的第二个“泵”是淋巴管规律收缩，刺激淋巴管规律收缩的因子包括低氧分压、内源性一氧化氮及激活三磷酸腺苷（ATP）敏感钾通道物质。心脏淋巴系统维持心脏液体平衡，将细胞间质中的大分子物质，如蛋白质、炎症免疫因子等物质重新回到血液循环中[7]，如果有心脏淋巴功能不全持续的炎症因子刺激成纤维母细胞方面胶原，过多胶原沉积导致心脏纤维化，最终将进展到心功能不全[8]。

目前检测淋巴管的方法包括分子免疫组化、淋巴管造影技术。微淋巴管使用免疫组化技术标记，常用的标记物包括：Prox-1、血管内皮生长因子受体（VEGFR）-3、淋巴管内皮透明质酸受体（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor，Lyve-1）、肾小球足突细胞膜黏蛋白（podoplanin）、VEGFR-3、叉头框C2（FOXC2）、趋化因子（ CCL）21等[9-11]；心脏淋巴管位置不一样，所表达标记物有区别：心外膜下淋巴管免疫组化Lyve-1/VEGFR-3/podoplanin阳性，淋巴管直径＞20μm；而中层心肌80%淋巴管Lyve-1标记阳性，podoplanin阴性，淋巴管直径＜5 μm，podoplanin阳性淋巴管较少。淋巴管造影可反映淋巴管的功能，目前心脏淋巴管造影技术包括：亚甲蓝染料心尖注射、淋巴管墨汁造影及量子荧光造影[4]。

临床上心脏淋巴系统功能不全的常见原因包括：心肌缺血、心室颤动、肺动脉高压及腔静脉高压等[12，13]，其机制较为复杂，一方面致病因素使得心脏舒张功能和（或）收缩功能不全，导致右心静水压升高，影响静脉及淋巴管回流；另一方面中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、炎症因子、免疫复合物及氧自由基浸润心肌，清除坏死组织，刺激血管新生，同时导致心脏血管变薄、功能紊乱，刺激成纤维细胞方面胶原沉积于细胞间质，形成心脏纤维化，影响心脏功能，最终发展为慢性心力衰竭[14]，此外，许多炎症因子、氧自由基进一步损害淋巴管功能，导致淋巴回流损伤、心肌水肿及心肌慢性炎症刺激[15]，进一步加重心脏功能不全，与淋巴管功能不全形成恶性循环。手术构建心脏淋巴管急性闭塞动物模型，分析心肌病理，发现心肌水肿、炎症细胞浸润，长期心脏淋巴管闭塞将对心脏功能造成慢性损伤[16]。

2 心脏淋巴管参与心脏疾病的病理生理过程

冠状动脉粥样斑块：心脏淋巴系统既可以促进冠状动脉粥样硬化斑块形成，也可以预防冠状动脉粥样硬化斑块，可能取决于动脉内皮细胞的完整性。冠状动脉内皮细胞不完整时，暴露的抗原被血液/局部树状突细胞识别[17]，在趋CCL19、CCL21的作用下，与树状突细胞上的趋化因子受体7（CCR7）结合，激活的树状突细胞从斑块转移至心脏淋巴结[18]，进一步活化心脏淋巴结中T淋巴细胞，T淋巴细胞转运至动脉斑块，造成斑块中Th细胞亚群失平衡[19]，使动脉壁处于持续慢性炎症刺激，在动脉外膜形成具有免疫反应功能的动脉三级淋巴器官[20]。然而也有实验表明冠状动脉动脉周围淋巴管参与动脉粥样斑块胆固醇逆转运过程[21，22]，主要是将巨噬细胞来源的泡沫细胞经过淋巴管转运出动脉壁[23]，维持动脉壁脂质代谢平衡，故淋巴管缺乏[24]或血管内皮生长因子（VEGF）-C缺乏[22]的动脉更容易形成动脉粥样斑块。综上所述，我们猜测心脏淋巴管具有两种机制参与冠状动脉粥样斑块的形成，冠状动脉内皮完整性破坏同时伴有心脏淋巴结（纵隔淋巴结）肿大的患者，其冠状动脉斑块的形成可能与心脏淋巴管介导的免疫反应相关；而在内皮功能完整的动脉壁中心脏淋巴管可能通过排出多余的脂质（泡沫细胞）达到预防动脉粥样斑块形成的作用。2016年日本报道了一例Ig-G4相关性疾病[25]累及冠状动脉导致心肌梗死的患者，冠状动脉内皮严重破坏同时伴有纵隔淋巴结肿大，冠状动脉光学相干断层成像（OCT）检查发现冠状动脉明显的斑块破裂、血栓及钙化形成。

心肌梗死：心脏淋巴系统功能是影响心肌梗死后心脏功能的重要因素，外源性VEGF-C通过刺激心脏新生淋巴管可以明显减少心肌梗死面积及改善心脏功能。动物研究表明心肌梗死后不同时期心脏淋巴管的演变[3]：心肌梗死24 h至21天内，VEGFR-3、Lyve1、Prox-1表达明显增加，其中VEGFR-3在心肌梗死后第4天达到峰值，心肌梗死7天以后形成明显的VEGFR-3阳性淋巴管，心肌梗死后第14天，位于损伤梗死区与疤痕区交界处的淋巴管直径、密度明显增加，与VEGF-C和VEGFR-3保持较高水平相关。心肌梗死后VEGF-C的主要来源是炎症因子和渗透压改变对巨噬细胞的刺激产生[26，27]。VEGF-C是心脏淋巴管新生不可缺少的物质[28]，与FOXC2一起作用于淋巴管内皮RAS/ERK信号通路[29]，刺激淋巴管新生。心肌梗死后会产生并动员单核细胞参与的炎症反应并介导心脏免疫损伤[30]，此时心肌梗死后心脏淋巴管的代偿功能可以通过新生淋巴管改善心肌微环境，新生淋巴管及时清除心肌梗死区坏死组织，并动员巨噬细胞吞噬炎症因子[31]，减轻心肌组织水肿，减少心肌坏死面积，改善心脏功能。2016年Circulation发表文章[32]，认为与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗心肌梗死患者，因其减轻心脏心肌梗死后心肌水肿而其治疗效果好于氯吡格雷治疗组，认为机制与替格瑞洛可通过增加局部缺血心肌组织腺苷浓度来减轻心肌水肿相关；腺苷可调节心脏淋巴管功能，我们猜测替格瑞洛可能通过腺苷改善心脏淋巴系统转运功能来进一步改善心肌梗死患者的预后。

外源VEGF-C可改善心肌梗死后心脏功能。心肌梗死动物模型实验[4]证实心肌梗死后即使内源性VEGF-C生成增加，但是缺乏管径相对较大的淋巴管（15～50 μm），淋巴管转运功能仍然处于相对不足，心肌水肿及炎症反应不能及时缓解。一般情况下心肌梗死后心脏水肿可持续6～12个月[33，34]，而外源性VEGF-C[3]可加强心脏淋巴管转运功能，明显缩短心肌梗死后心肌水肿时期及降低炎症反应强度。但是限于VEGFR-3治疗的潜在不良反应，临床上尚未实践。动物实验用VEGFR-3治疗心肌梗死后小鼠[35]，相比对照组小鼠，VEGFR-3可明显增加心肌梗死瘢痕区及缺血损伤区新生淋巴管，维持心脏完整性及射血功能。

心肌纤维化：心脏淋巴管功能不全促进心脏纤维化进程。 Kong等[36]通过随机结扎兔子心脏淋巴管干模拟心脏淋巴管功能不全，病理检查发现实验组Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原沉积明显增加，出现心肌纤维化，影响心脏射血功能。心脏淋巴管结扎后可激活肿瘤坏死因子-α（TNF-alpha）[37]，心脏组织中的树状突细胞在趋化因子的作用下将抗原从心肌呈递给纵隔淋巴结（心脏淋巴结）中的T细胞[38]，纵隔淋巴结中的CD4、INF-γ阳性Foxp3阴性T细胞转移至心肌组织中[39-41]，通过细胞信号传导，刺激心肌成纤维细胞，增加前胶原物质沉积，促进心肌纤维化[41]。故T细胞在心肌纤维化过程中有重要作用。房晓楠等[42]系统的总结了不同T细胞亚群在心肌纤维化过程中的作用。心肌纤维化心脏功能不全程度与纵隔淋巴结形态也密切相关，特别是隆突下淋巴结及气管旁淋巴结[43]，可从形态学上反映心力衰竭情况。

心律失常：心脏淋巴系统与心房颤动、房室传导阻滞、室性心动过速等心律失常密切关系。心脏心包周围分布脂肪组织，这些脂肪组织中含从心脏引流而来的淋巴管，胸外科手术时保留主动脉脂肪垫可预防心房颤动的发生，认为可能与脂肪垫与窦房结的淋巴回流相关[16]。房室结周围也分布丰富的淋巴管，急性下壁心肌梗死患者，部分患者出现可逆的三度房室传导阻滞，可能与后室间隔心肌梗死区域淋巴液引流至房室结并对其功能造成抑制作用相关；JACC报道[44]，12例心功能正常，持续性单形室性心动过速合并纵隔淋巴结肿大的患者，射频消融及抗心律失常药物治疗效果均不佳，通过随机临床干预后，发现针对淋巴结肿大病因（结核或肺结节病）的治疗后，心律失常治疗成功率较高。

心脏移植：心脏淋巴管在心脏移植预后中表现为双重作用。心脏移植后的免疫排斥反应是影响移植术后成功与否的重要因素，有心脏移植动物实验证实[45]，淋巴管参与心脏移植后的免疫排斥反应，通过特殊处理微粒靶向投放免疫抑制剂他克莫司于相应淋巴结可抑制心脏淋巴管的生成[46]，抑制免疫反应，改善疾病预后。同时外科心脏移植后因未行淋巴系统重建，晚期心肌纤维化的发生率仍然很高。

3 展望

心脏缺血性疾病、感染性心内膜炎、终末期心力衰竭患者伴有心脏淋巴管新生，但新生的淋巴管远远不能代偿心肌水肿、蛋白沉积、免疫刺激等对心脏造成的损伤[47，48]。由于心脏淋巴系统功能不全，导致心肌水肿、心肌纤维化，影响心脏收缩与舒张功能、心律失常发生，动物实验证实[4]，促进淋巴管新生可促进心功能恢复、逆转纤维化、稳定心电，故淋巴再生技术[46]或靶向治疗有望成为心脏疾患新型的治疗靶点。

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2017-04-02)

（编辑: 梅平）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 冠心病诊治中心

蒋晓威 博士研究生 主要研究方向为冠心病和肥厚型心肌病 Email：825830765@qq.com 通讯作者: 乔树宾 Email:qsbfw@sina.com

R541.4

A

1000-3614（2017）11-1141-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.11.028