丙型肝炎

赵启昂 赵妍(中国医科大学附属盛京医院感染科，沈阳 110022)

丙型肝炎

赵启昂 赵妍
(中国医科大学附属盛京医院感染科，沈阳 110022)

文章对丙型肝炎的发病机制、临床表现、诊断及治疗等内容进行介绍。

丙型肝炎；发病机制；临床表现；诊断；治疗

丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

1 流行病学

丙型肝炎呈全球流行，不同性别、年龄、种族、民族人群均对HCV易感。我国一般人群HCV感染者约560万人。HCV 1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主(56.8%)，其次为2型(24.1%)和3型(9.1%)，未发现基因4型和5型，6型相对较少(6.3%)。我国HCV感染者(84.1%)对干扰素抗病毒治疗应答较好。

2 传播途径

主要为血液传播。①经输血和血制品、单采血浆反输血细胞传播；②经破损的皮肤和黏膜传播；③其他包括性传播和母婴传播。接吻、拥抱、喷嚏、食物、饮水、公用餐具和水杯，无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供预防。

3 发病机制

丙型肝炎肝损害的主要原因是HCV感染后引起的免疫学反应，其中细胞毒性T细胞(CTL)起着重要作用。CTL通过其表面的T细胞受体识别靶细胞的MHCI类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。

4 实验室检查

4.1 抗体检测可用于HCV感染者的筛查。对于抗体阳性患者，应进一步进行HCV RNA检测，以确定是否为丙型肝炎患者。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA检出的可能性越大。

4.2 注意事项①一些血液透析和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性。②急性丙型肝炎患者可因为抗-HCV检测处于窗口期出现抗-HCV阴性。因此，HCV RNA检测有助于确诊是否感染HCV。

5 急性丙型肝炎诊断

5.1 流行病学史有明确的就诊前6个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史或者明确的HCV暴露史。

5.2 临床表现可有全身乏力、食欲减退、恶心、右季肋部疼痛等，少数伴低热、轻度肝肿大、部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

5.3 实验室检查①谷丙转氨酶(ALT)多呈轻度升高和重度升高，也可在正常范围内；②有明确的6个月内抗-HCV或HCV RNA检测阳性结果的检测史；③HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。有上述①+②+③或②+③者可诊断。

6 慢性丙型肝炎诊断

6.1 诊断依据HCV感染≥6个月，或有6个月以前的流行病学史，或发病日期不明确。抗HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影响检查结果综合分析，也可诊断。

6.2 病变程度判定肝活检病理诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起重型肝炎。HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。

6.3 肝外表现肝外表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎以及混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

7 治疗目标

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者生存质量。

8 抗病毒治疗的适应证

8.1 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林(PR)治疗的适应证①直接抗病毒药物(DAAs)上市前，PR方案仍是我国现阶段HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。②该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证。如患者有绝对禁忌证，应考虑应用直接抗病毒药物(DAAs)为基础的方案；如患者有相对禁忌证，而DAAs药物获取困难，应充分考虑患者年龄、耐受性等因素综合考虑后，衡量知否应用PR方案。

8.1.1 聚乙二醇化干扰素 ①绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划；具有精神分裂症或严重抑郁症等病史；未控制的精神系统疾病如癫痫；未控制的自身免疫性疾病；处于失代偿期的肝硬化；伴有严重感染、视网膜病变、心衰、慢性阻塞性肺部病变等基础病；未控制的高血压；未控制的糖尿病；除肝移植外的实体器官移植；对干扰素不良反应高度不耐受；＜2岁儿童。②相对禁忌证：中性粒细胞绝对值＜1.5×109/L；血小板计数＜90×109/L；未控制的甲状腺疾病。

8.1.2 利巴韦林 ①绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划；严重心脏病；对利巴韦林不良反应高度不耐受。②相对禁忌证：男性血红蛋白指数（Hb）＜13 g/dL、女性Hb＜12 g/dL；患有血红蛋白疾病；肾功能异常，血肌酐＞1.5 mg/dL；未控制的冠状动脉疾病。

8.2 直接抗病毒药物(DAAs)治疗的适应证以DAAs为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR，DAAs联合利巴韦林，以及不同DAA联合或复合制剂。目前的临床研究暂未有关DAAs药物的绝对禁忌证的报道，因此上述DAAs的三周方案可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗。

9 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗

9.1 聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林治疗初治患者及监测目前我国批准用于慢性丙型肝炎的治疗药物为聚乙二醇化干扰素α(PEG IFN-α)、普通干扰素和利巴韦林。PEG IFN-2α给药剂量为180 μg，皮下注射1次/周，按中国国家处方集 PEG IFN-2α推荐剂量为1.5 μg/kg，皮下注射1次/周。国外临床试验结果显示：PEG IFN-α联合利巴韦林治疗48周，停药后24周持续病毒学应答(SVR)(54%～56%)明显优于普通干扰素联合利巴韦林(44%～47%)。依据国家“十一五”重大传染病专项丙型肝炎的临床研究结果：对于基因型1b型或高病毒载量(HCV RNA≥4×105IU/mL)的初治患者，采用PEG IFN-2α联合利巴韦林治疗48周，在治疗12周时HCV RNA＜15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以获得SVR。治疗结束后第12周和24周，HCV RNA不可测，可以表示为SVR12和SVR24。若未达到 cEVR者，PEG IFN-2α联合利巴韦林治疗72周和96周，其SVR率无明显差异。

9.2 治疗方案治疗前、治疗4周、治疗12周、治疗24周应采用高灵敏方法监测HCV RNA以评估病毒应答指导治疗。

9.2.1 基因1型或基因6型的治疗方案 ①首先推荐使用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗，基本疗程为48周。在治疗过程中根据不同应答给予相应处理。②普通IFNα联合利巴韦林治疗：IFNα3～5 MU，隔日1次肌内或皮下注射，联合利巴韦林1 000 mg/d，建议治疗48周。③不能耐受利巴韦林的患者可单用普通干扰素或聚乙二醇化干扰素，方法同上。或应用DAAs方案治疗。

9.2.2 基因2、3型治疗方案 ①首先推荐使用聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗，利巴韦林给药推荐剂量为800 mg/d。但若患者存在低应答的基线因素(如胰岛素抵抗、代谢综合征、重度肝纤维化或肝硬化)，利巴韦林则应根据体重给药。在治疗过程中根据不同应答给予相应处理。②普通IFNα联合利巴韦林治疗：IFNα3 MU，3次/周肌内或皮下注射，联合利巴韦林800～1 000 mg/d，治疗24～48周。③不能耐受利巴韦林的患者可单用普通干扰素或聚乙二醇化干扰素，方法同上。或应用DAAs方案治疗。

9.3 接受干扰素联合利巴韦林治疗过程中患者的随访和监测

9.3.1 治疗前监测 治疗前应检测血尿常规、肝肾功、血糖、甲功、自身抗体、眼底检查，可检测基因分型。

9.3.2 生化学检测 治疗期间每个月检测肝功，治疗结束后6个月内每2个月检测1次，

9.3.3 病毒学检查 在治疗过程中采用敏感、准确的HCV RNA检测方法监测疗效。在基线、治疗4周、12周、24周、48周以及治疗结束后24周，检测血HCV RNA水平有助于监测治疗并指导疗程。

9.3.4 不良反应的监测 每次随访中都应评估不良反应。包括严重乏力、抑郁、失眠、皮肤反应和呼吸困难等。干扰素和利巴韦林对血液的不良反应包括：中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、和淋巴细胞减少。一旦确诊为慢性丙型病毒性肝炎且血液中检测到HCV RNA，就应进行规范的抗病毒治疗。治疗前应进行病毒载量、基因分型、肝纤维化分期、有无抗病毒治疗禁忌证等综合评估。无论何种基因型，如治疗12周HCV RNA下降＜2 log 10 IU/mL，或24周仍可测到，则考虑停药。

10 直接抗病毒药物治疗

10.1 直接抗病毒药物种类非结构蛋白3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等。详见表1。

10.2 治疗方案不同HCV患者，采用的DAA治疗方案以及疗程不同。因此患者在进行DAA抗病毒治疗之前，一定要检测HCV基因型。下面以NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂为例做简单的介绍。

10.2.1 基因1型初治或PR治疗失败 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg复合片剂，1片, 2次/d。无肝硬化患者疗程12周，代偿期肝硬化患者应联合利巴韦林疗程12周，如利巴韦林不耐受，则疗程延长至24周。如代偿期经治肝硬化患者以及存在不利应答因素，应联合利巴韦林并延长疗程治疗至24周，国外数据显示应用此方案治疗的患者总体SVR率为93%～99%。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和Daclatasvir 60 mg，2次/d，疗程12周。肝硬化患者联合利巴韦林，对于利巴韦林禁忌的肝硬化患者，则疗程延长至24周。国外数据显示此方案的SVR率为95%～100%。

10.2.2 基因2型初治或PR治疗失败 Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韦林(＜75 kg，1 000 mg，2次/d；≥75 kg，1 200 mg，2次/d)，疗程12周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至16～20周。

10.2.3 基 因 3型 初治 或P R治 疗 失败 的患者 ①Sofosbuvir 400 mg，2次/d和利巴韦林，疗程24周(肝硬化经治患者SVR率仅60%)。②Sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d。无肝硬化患者疗程12周，有肝硬化患者联合利巴韦林，疗程24周。

10.2.4 基因4型初治或PR治疗失败 同基因1型初治或PR治疗失败方案。

10.2.5 基因5/6型初治或P R治疗失败的患者 ①Sofosbuvir 400 mg和Ledipasvir 90 mg复合片剂，1片，2次/d。具体方案同基因1型。②sofosbuvir 400 mg，2次/d和 Daclatasvir 60 mg，2次/d，疗程12周。肝硬化患者联合利巴韦林，利巴韦林禁忌的肝硬化患者则疗程延长至24周。

10.3 注意事项①患者治疗过程中应进行疗效检测和安全性检测；②接受Sofosbuvir治疗的患者，应定期检测肾功能；③在使用利巴韦林期间及停药后6个月以内不宜妊娠；④HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药。

11 急性丙型肝炎患者的治疗和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高达50%～90%，因此对于此类患者应积极处理。但针对急性HCV患者何时开始抗HCV治疗目前观点不一。部分学者认为若伴有ALT升高，无论有无其他临床症状均建议抗HCV治疗；而其他学者建议每4周复查1次HCV RNA，对持续12周HCV RNA阳性患者才考虑抗病毒治疗。单用干扰素治疗获得持续病毒清除率高达90%。若早期抗HCV治疗病毒应答佳，则建议持续单用聚乙二醇干扰素α治疗12周；若应答不佳则考虑联合或不联合利巴韦林抗病毒治疗，治疗疗程为48周。

12 监测和随访

对于肝硬化失代偿和肝癌(HCC)患者，优先应考虑肝移植。对于有肝硬化基础的患者推荐每6个月复查1次超声和甲胎蛋白(AFP)。每年复查1次胃镜。

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