乙型肝炎

赵启昂 赵妍(中国医科大学附属盛京医院感染科，沈阳 110022)

乙型肝炎

赵启昂 赵妍
(中国医科大学附属盛京医院感染科，沈阳 110022)

文章对乙型肝炎的发病机制、临床表现、诊断及治疗等内容进行介绍。

乙型肝炎；发病机制；临床表现；诊断；治疗

乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B，简称乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌；重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。

1 流行病学

1.1 传染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。 急性乙肝患者在潜伏期末及急性期均有传染性。慢性患者和病毒携带者，其传染性与体内HBV DNA含量成正比关系。

1.2 传播途径主要为血源传播(输血、不安全注射、破损的皮肤及黏膜)、母婴传播、性传播。

1.3 易感人群抗HBs阴性人群，普遍易感。感染后或接种疫苗后抗HBs阳性者具有免疫力。

2 发病机制

乙型肝炎的发病机制十分复杂，尚未完全明了。乙肝病毒侵入人体后到达肝脏或肝外组织，病毒包膜与肝细胞膜融合，导致病毒侵入。HBV进入肝细胞后开始其复制过程，HBV DNA进入细胞核形成共价闭合环状DNA。肝细胞病变主要取决于机体的免疫应答，尤其是细胞免疫应答。免疫应答既可清除病毒，又可引起肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异。

3 临床表现

潜伏期：1～6个月，平均3个月。

3.1 急性乙型肝炎(病程＜6个月)参见前文急性肝炎表现。但需注意急性黄疸型乙型肝炎较急性甲肝起病缓，仅少数有发热。成人急性乙型肝炎约10%可转为慢性。

3.2 慢性乙型肝炎(病程≥6个月)参见前文慢性肝炎表现。依据病情轻重可分为轻、中、重三度。

3.2.1 轻度 病情较轻，可有反复乏力、头晕、食欲减退、厌油、尿色加深、肝区不适等，可有轻度脾大、肝区轻度触痛。部分患者可无明显临床症状及体征，仅化验肝功轻度异常。

3.2.2 中度 症状、体征及化验检查介于轻、重之间。

3.2.3 重度 有明显肝炎体征，如乏力、食欲减退、腹胀、尿色加深、伴肝病面容(面色污秽、色素沉着)、可见肝掌、蜘蛛痣、脾大等。化验肝功反复或持续异常，白蛋白减低。

3.3 乙肝病毒携带者无明显肝炎体征(与慢乙肝鉴别点：肝功持续正常，肝脏组织病理学检查正常)。

3.4 乙肝肝外表现结节性动脉炎、乙肝相关性肾炎、关节炎、皮炎、风湿性多肌痛等。

4 辅助检查

4.1 实验室检查肝功、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）、HBV血清学(乙肝五项或六项)、HBV DNA。

4.2 影像学检查腹部超声和腹部CT。

4.3 病理学检查肝脏病理学组织学检查。

5 诊断依据

5.1 急性乙肝①近期出现无其他原因可解释的乏力和消化道症状，可伴有黄疸。②肝功：谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显升高，可有胆红素升高。③乙肝表面抗原阳性(HBsAg在感染HBV DNA后2周即可阳性)。④有证据表明6个月前乙肝表面抗原阴性。⑤乙肝核心抗体IgM (HBcAbIgM)阳性(在发病1周后即可出现，持续时间差异较大，多数在6个月内消失)，注意HBcAbIgM阳性对诊断慢性乙型肝炎急性发作也有一定意义。⑥肝组织病理学检查符合急性肝炎改变。⑦恢复期乙肝表面抗原转为阴性，乙肝表面抗体转为阳性。疑似病例：①+③或②+③。确诊病例：疑似病例+④、⑤、⑥、⑦中任意一条。

5.2 慢性乙肝可分为乙肝e抗体(HBeAg)阳性和HBeAg阴性慢性乙肝。HBeAg(+)临床意义在于：HBV DNA复制活跃(免疫耐受期)。HBeAg(-)临床意义在于：反映HBV DNA低水平复制，HBV DNA与宿主整合(免疫清除期)。确诊标准：①HBsAg(+)＞6个月。②HBeAg(+)，HBeAb(-)或HBeAg(+)，HBeAb(+/-)。③HBV DNA(+)。④谷丙转氨酶(ALT)持续或反复异常或ALT正常但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎特点(存在炎症或纤维化)。

5.3 H B V 携 带 者① HBsAg(+)＞ 6 个 月 ；②HBeAg(+)，HBV DNA(+)；③一年内连续随诊肝功ALT、谷草转氨酶（AST）正常≥3次；④肝脏病理组织学无明显炎症或炎症轻微。

6 抗病毒治疗

6.1 一般适应证①HBV DNA≥105拷贝/mL(HBe阴性者为≥104拷贝/mL)。②ALT≥2倍正常值上限(ULN)，如应用干扰素治疗，ALT应≤10倍正常值上限，血清总胆红素≤2倍正常值上限。③如ALT＜2倍正常值上限，但肝脏组织病理学检查提示中度及以上炎症或纤维化(G≥2或S≥2)，如ALT持续介于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄＞30岁者，建议性肝脏病理学检查。

6.2 用药①干扰素：IFN-α和Peg IFNα。②核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦。

6.2.1 普通IFN- α和Peg IFN α治疗的方案及疗效 普通IFN-α治疗慢性乙肝患者具有一定的疗效。但Peg IFNα相较于普通IFN-α能有相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制率及生物化学应答率。研究表明：①对于HBeAg阳性患者应用Peg IFNα-2a治疗 48周，药物用量为180 μg/周，停药随访24周时，HBeAg血清学转换率为32%～36%，ALT介于2～5 ULN患者为44.8%，ALT介于5～10患者为61.6%，停药3年HBsAg清除率为11%；②对于HBeAg阴性患者应用Peg IFNα-2a治疗48周，药物用量为180μg/周，停药随访24周时，HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者为43%，HBsAg清除率为3%，停药3年后增加至8.7%。

6.2.1.1 治疗前预测因素 HBeAg阳性慢性乙肝患者具有以下因素接受Peg IFNα-2a治疗HBeAg血清学转换率更高。①HBV DNA＜2 108 IU/mL；②高ALT水平；③基因型为A或B型；④基线低HBsAg水平；⑤肝组织炎症坏死G2以上。HBeAg阴性患者尚无有效的预测病毒学应答的因素。在有抗病毒治疗指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑Peg IFNα治疗。

6.2.1.2 治疗过程中的预测因素 HBeAg阳性慢性乙肝患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受Peg IFNα治疗，如果24周HBsAg＜1 500 IU/mL，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍＞2 000 IU/ml，建议停止Peg IFNα治疗，改用核苷类似物（NAs）治疗。HBeAg阴性慢性乙肝患者治疗过程HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较前下降＜2 log10 IU/mL(小于之前的100倍)，应考虑停止治疗。

6.2.1.3 IFNα的不良反应 ①流感样症候群。②一过性外周血细胞减少。中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L或血小板＜50×109/L，应降低剂量，1～2周后复查，正常则逐渐恢复正常量继续治疗；中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L或血小板＜25×109/L，应暂停治疗(必要时可予粒细胞刺激因子治疗)。③精神异常。症状严重者，予停止治疗。④自身免疫现象。一部分患者可出现自身抗体，少部分可出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、风湿性关节炎等，严重者予停药。⑤其他少见的不良反应。肾脏、心血管并发症、视网膜病变、间质性肺炎等，应停止治疗。

6.2.1.4 绝对禁忌证 妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、严重感染、视网膜病、心衰、慢性阻塞性肺疾病等。

6.2.1.5 相对禁忌证 甲状腺疾病、既往抑郁症史、未有效控制的糖尿病和高血压病，治疗前中性粒细胞绝对计数＜1.5×109/L或血小板＜90×109/L。

6.2.2 核苷类似物(NAs) 包括恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)。初治疗时优先选择ETV或TDF。

6.2.2.1 ETV 临床试验中，ETV治疗48周时：①HBeAg阳性慢乙肝患者中，HBV DNA转阴(＜300拷贝/mL)率为67%、HBeAg血清学转换率21%、ALT复常率为68%、肝组织病变改善率为72%；②HBeAg阴性慢乙肝患者中，HBV DNA转阴(＜300拷贝/mL)率为90%、ALT复常率为78%、肝组织病变改善率为70%；③ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而在已发生LAM耐药的患者中，ETV5年累积耐药率则升高至51%。

6.2.2.2 TDF Ⅲ期临床试验中，TDF治疗48周时：①HBeAg阳性慢乙肝患者中，HBV DNA转阴(＜400拷贝/mL)率为76%、HBeAg血清学转换率21%、ALT复常率为68%；②HBeAg阴性慢乙肝患者中，HBV DNA转阴(＜400拷贝/mL)率为93%、 ALT复常率为76%。TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%。

TDF治疗患者48～168周的研究结果显示，无论是LAM耐药，ADV耐药，ETV耐药，还是ADV应答不佳，LAM和ADV联合耐药的情况，TDF均有良好的病毒学应答，且耐受性良好。

6.2.2.3 LdT 可迅速降低患者HBV病毒载量，HBeAg血清学转换率较高，但耐药率较高。此外在美国FDA药物安全性分级为B级药物，在动物实验中无致畸形。妊娠期间患者，ALT肝脏病变较重，与患者充分沟通并充分权衡利弊后可考虑应用，治疗慢性乙肝的剂量为600 mg，3次/d，口服，不受饮食影响。

7 乙肝的预防

7.1 控制传染源肝炎患者和病毒携带者为本病的传染源。急性期患者应隔离至病毒消失；慢性患者应评估传染性大小，符合抗病毒治疗指征的应尽早抗病毒治疗。

7.2 切断传染途径①养成良好的卫生习惯，接触患者后洗手。②提倡使用一次性注射器，医疗器械一用一消毒。③对血液及体液污染物严格消毒。④加强血液制品的管理。

7.3 保护易感人群①乙肝疫苗：是我国预防和控制乙肝的最关键措施。②乙肝免疫球蛋白：属于被动免疫，主要用于HBV感染母亲的新生儿及暴露于HBV的易感者，应及早注射，保护期为3个月。

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10.3969/j.issn.1672-7185.2017.03.003

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