IgA肾病中关于细胞凋亡的研究进展

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(1.大理大学第一附属医院，云南 大理 671000；2.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西 西安 710061)

[儿童健康研究]

IgA肾病中关于细胞凋亡的研究进展

马丹萍1，黄燕萍2

(1.大理大学第一附属医院，云南大理671000；2.西安交通大学第一附属医院儿科，陕西西安710061)

IgA肾病(IgAN)是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，近年来在儿童中的患病率明显升高，部分患儿最终发展为终末期肾病(ESRD)，对儿童的生活质量及生命造成了严重威胁；由于其发病机理尚不明确，以及临床表现的多样性和预后的差异性，在临床上尚无疗效确切公认的治疗方法,药物治疗是常用的治疗手段。细胞凋亡是细胞生命活动中的基本现象，是近年生命科学研究的热点。该文对IgAN中有关细胞凋亡的研究进展进行综述，指出对细胞凋亡的干预可能是一种对IgAN新的治疗靶点。

IgA肾病；细胞凋亡；抑制凋亡；促进凋亡

细胞凋亡(apoptosis)是1972年由英国生物学家Kerr等首次提出的概念，是由基因控制的单个细胞自我消亡过程，其对维持多细胞有机体的稳态和组织器官的正常生理功能具有重要意义。IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是全球最常见的原发性肾小球疾病，是指以IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变。在临床上最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，系膜细胞增生是其主要的病理改变。Harrison(1988年)首先发现增殖性肾小球肾炎肾小球内细胞凋亡现象，其认为适度凋亡可使细胞增殖过多的肾小球恢复正常，凋亡指数是评估IgAN预后的重要标志物[1]，但对IgAN的发病机制尚不清楚。

1 IgA肾病与血管紧张素Ⅱ受体

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem，RAS)对肾脏具有重要的调节作用，而血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)是RAS的主要效应因子，也是肾脏的主要生物活性物质。肾脏球旁细胞产生肾素，作用于肝分泌的血管紧张素原，使之转化为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，AngⅠ)，在血管紧张素转换酶作用下转换成具有活性的AngⅡ，后者与位于靶组织上的特异性受体结合而发挥作用，它在全身动脉血压的快速调节和慢速调节中起着中心作用，具有调节细胞增生、凋亡和纤维化的作用，这些作用主要通过AngⅡ作用的靶细胞的表面特异性G蛋白偶联1型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT1R)受体和表面特异性G蛋白耦联2型(angiotensin-Ⅱreceptor 1，AT2R)受体介导。

Shan等[2]研究发现，AngⅡ具有促血管内皮细胞凋亡的作用，合用缬沙坦可抑制内皮细胞凋亡。另外有研究发现，在IgAN中，肾内AngⅡ增加可相应地引起肾小球内AT1R表达的增加，而肾小管上皮细胞的AT1R和AT2R表达均增强，用阻断AT1R的药物如氯沙坦，可减少细胞的过度凋亡，这种靶向治疗可能是一种潜在的选择[3]。也有研究者发现，IgAN中AT1R的表达有显著上调，从而诱导足细胞的凋亡，针对AT1R的靶向治疗可能是减少IgAN中足细胞损伤的潜在治疗选择[4]。

2 IgA肾病与死亡受体及配体

死亡受体及配体(Fas/FasL)系统作为一种细胞效应通路，是细胞凋亡的重要调节途径之一。Fas是细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)受体超家族，FasL属于TNF配体超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，即其N末端在胞浆里，C末端位于胞外，胞浆里的Fas与FasL结合后发生多聚化引起DNA的降解使细胞凋亡。

闫喆等(2003年)通过对外周血淋巴细胞Fas及血清可溶性Fas在lgA肾病发病机制的研究发现IgAN患者淋巴细胞Fas表达较正常组高，且当肾功能异常时其表达明显增强，表明IgAN时Fas表达上调，并结合FasL启动细胞的凋亡。淋巴细胞Fas与FasL表达异常可能是通过FasL阳性的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)与表达Fas的淋巴细胞接触诱导其程序性细胞死亡。王成等(2007年)通过对IgAN患者血清IgA1对足细胞凋亡的影响研究发现足细胞的凋亡增加可能与Fas的mRNA表达上调有关，而FasL的轻度下调可能是细胞的一种自我保护调控机制。郑京等(2006年)通过研究发现IgAN合并上呼吸道感染时，外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)凋亡率、可溶性Fas(sFas)、sFasL、Fas、FasL明显升高，机体在细菌感染后CD3淋巴细胞增生，应激反应致PBMC、淋巴细胞凋亡率增高，导致sFas、sFasL增多，抑制肾小球系膜细胞凋亡，可能参与了IgAN的进展。Musia等[5]研究发现，Fas与FasL结合而引发细胞凋亡，在慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)中增强，可溶性的Fas/FasL比率的异常可能成为评价CKD儿童的新标志物。

3 IgA肾病与一氧化氮合酶

自由基一氧化氮(nitric oxide，NO)是作为一种内源性的血管舒张因子，由血管内皮细胞释放，具有调节血管张力的作用，NO具有促进细胞凋亡和抗细胞凋亡的双重特性。NO作为人体内一种生物学活性分子有两个来源：一是非酶生，来自体表或摄入的无机氮化学降解或转化；另一是酶生，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)所催化生成。NOS包括结构型一氧化氮合酶(nNOS和eNOS)可产生适量NO，而诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthesis，iNOS)在内毒素或TNF等刺激下所产生的过量NO维持时间较长，在参与免疫防御的同时可能对组织细胞造成一定的免疫损伤。在体外实验培养的系膜细胞中，激活iNOS的表达能触发细胞凋亡，在正常的肾脏中iNOS不表达或在肾小球肾炎的炎症浸润时有少许表达[6]。有研究者采用聚合酶链反应方法，对eNOS等基因进行DNA测序和统计发现，eNOS的基因多态性与高尿素氮及不同的病理分型具有显著相关性，提示血管紧张素原，血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)和内皮一氧化氮合酶(eNOS)基因多态性与IgAN的肾功能衰竭相关[7]。

4 IgA肾病与B淋巴细胞瘤-2基因家族

在细胞凋亡过程中，B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因家族成员起着至关重要的作用。Bcl-2家族可分成两大类：一类可以抑制凋亡，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、CED9等；另一类可以促进凋亡，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS、Bad、Bik、Bid等。它们主要定位在核膜的胞质面、内质网及线粒体外膜上，与膜结合而发挥功能。Bcl-2是目前最受重视的对抗细胞凋亡的癌基因之一。有研究者发现，IgAN患者的扁桃体单核细胞增殖与凋亡的平衡被打破，可能处于由Bcl-2家族蛋白介导的抑制凋亡的状态，存在凋亡减少的现象，其中抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL的表达水平较高，促凋亡蛋白Bax的表达水平较低，而雷公藤内酯可以逆转其表达水平，起到一定的治疗作用[8]。同时发现，Bcl-2蛋白及Caspase-3酶在IgAN中表达随病变程度的加重而逐渐增强[9]，且与血清肌酐、尿素氮、24小时尿蛋白定量呈正相关，表明进展的IgAN和肾功能的损害可能与增殖和凋亡之间的不平衡有关，提示Bcl-2蛋白可能是判断IgAN预后的一个重要指标。

5 IgA肾病与诱骗受体3

诱骗受体(decoy receptor，DcR)是指那些与功能性受体细胞外区结构相似、能结合配体、但胞质区缺乏转导信号能力的受体。DcR通过与功能性受体竞争性结合相同的配体，从而在受体水平方面对细胞活性和分化以及免疫功能发挥调控作用。诱骗受体3(DcR3)又称肿瘤坏死因子受体-6B(TNFR-6B或TR6)，是新近发现的TNFR超家族成员，可阻断细胞凋亡和调节免疫细胞活性及分化的生物学特性，DcR3在肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫及抗感染免疫中发挥重要作用。Ka等[10]用含DcR3的质粒治疗B细胞缺陷IgAN小鼠时，采用原位末端缺口标记法(TUNEL)，发现治疗组肾小球及肾小管细胞的凋亡数较空白对照组明显减少，说明DcR3基因治疗可能通过：①基因治疗使更多的DcR3表达，进而竞争性地与功能性受体结合配体而阻断肾脏细胞凋亡；②抑制小鼠T细胞激活及巨噬细胞浸润而保护肾脏细胞凋亡。

6小结

IgAN是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病之一，细胞凋亡及其调控基因在IgAN的发病过程中起重要作用。细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，是近年研究的热点。在各种引起肾小球硬化的疾病早期，机体通过细胞凋亡清除过度增生的细胞是有益的。由于IgAN是我国的多发病，进入终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)以后，对国家和家庭造成严重的负担，所以从细胞凋亡的各方面进行研究，可能是一条新的研究途径，从而为该病提供新的治疗方向。

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[9]王晨静,卫建平,张晓琴,等. PCNA、Caspase-3和Bcl-2在不同类型IgA肾病中的表达及意义[J]. 中国现代医生,2012,50(6):1-3.

[10]Ka S M, Hsieh T T, Lin S H,etal.Decoy receptor 3 inhibits renal mononuclear leukocyte infiltration and apoptosis and prevents progression of IgA nephropathy in mice[J].Am J Physiol Renal Physiol,2011,301(6):F1218-F1230.

[专业责任编辑：吴红艳]

ResearchprogressofapoptosisinIgAnephropathy

MA Dan-ping1, HUANG Yan-ping2

(1.FirstAffiliatedHospitalofDaliUniversit,YunnanDali671000,China；2.FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,ShaanxiXi’an710061,China)

IgA nephropathy (IgAN) is one of the most common primary glomerular disease in the world. In recent years, the incidence of it increases significantly in children, and some children eventually develop into end-stage renal disease which threatens the quality of life and life itself seriously. The pathogenesis is not clear, and there is no definite treatment in clinics because of the diversity of clinical manifestations and prognosis. Drug therapy is commonly used in treatment. Apoptosis is the basic phenomenon in cell life activities, and also it is a hot topic in today’s life science research. This paper summarized research progress of apoptosis in IgAN and proposed that apoptosis intervention might be a new therapeutic target for IgAN.

IgA nephropathy (IgAN); apoptosis; inhibit apoptosis; promote apoptosis

R726.9

A

1673-5293(2017)10-1275-03

2017-03-28

马丹萍(1988—)，女，住院医师，硕士，主要从事小儿肾脏病的研究。

黄燕萍，主任医师/教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.10.037