骨代谢标志物在骨质疏松症中医药诊疗中的应用研究进展

申浩 赵海燕 魏戌 章轶立 谢雁鸣

1.北京市丰台区长辛店社区卫生服务中心，北京 100072 2.中国中医科学院望京医院，北京 100102 3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种累及多脏腑，并在多种因素长期、共同作用下的以骨代谢异常、骨量低下、骨微结构损坏、骨强度受损和脆性骨折危险性增高为特征的慢性全身性骨病[1，2]。研究显示[3]：北京地区41岁以上女性人群中，骨量减少人群占40.1%，骨质疏松人群占24.6%。北京丰台区长辛店地区56岁以上男性骨质疏松症的发病率高达31.59%[4]。骨质疏松症研究年度报告(2012-8至2013-8)指出[5]，目前中国骨质疏松患者呈快速增长趋势，尤其是由骨质疏松引起的脆性骨折的发病率。女性一生发生脆性骨折的危险性(40%)高于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌的总和[2]。

研究[6]表明，中医药在提高绝经后骨质疏松症患者的骨密度，改善其疼痛症状，预防骨质疏松性骨折发生等方面有其独特的优势。骨代谢指标虽不是作为骨质疏松症诊断的金标准，但通过检测血、尿中骨代谢生化产物或相关激素水平，可以了解骨组织新陈代谢的情况，是评价骨代谢状态、判断骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、评价药物疗效的重要参考指标，目前已广泛应用于中医骨质疏松症的诊疗过程[7，8]，现综述如下：

1 骨代谢标志物与中医体质之间有一定的相关性

中医体质学说是以中医理论为主导，研究人类各种体质特征、体质类型的生理、病理特点，并以此分析疾病的反应状态、病变的性质及发展趋向，从而指导疾病预防和治疗的学说[9]。体质现象是人类生命活动的一种重要表现形式，是指在机体新陈代谢过程中，由先天禀赋和后天培养基础上所形成的形态结构、生理功能和心理状态，具有相对稳定的、综合的、固有的特质。这种固有特质在很多情况下决定个体对某些致病因子的易感病性和病理过程的倾向性，及早的发现体质与致病因子的相关性，可以为疾病预防和治疗的提供重要依据。骨代谢标志物测定可用于骨质疏松的早期发现，骨代谢标志物与中医体质类型结合研究，可有助于早期发现不同体质人群可能发生及发展的疾病。梁惠陶等[10]对192例年龄40～66岁健康中老年体检人群进行辨识体质，并测定其Ⅰ型原胶原N-端前肽(PINP)和血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽(S-CTX，即β-Crosslaps)，发现痰湿质和气虚质患者的PINP和β-Crosslaps明显高于其它体质，提示气虚质和痰湿质的人群要比其他体质更加注重预防骨质疏松。唐苗苗等[11]通过将绝经后的受试者分为OP组(30例)、骨量减少组(30例)及骨量正常组(22例)共三组，以中医体质辨识量表进行评估，同时检测并分析患者血清骨代谢指标的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)和骨碱性磷酸酶(BALP)、雌二醇(E：)及红细胞膜脂肪酸水平，发现OP组痰湿体质检出率及分值显著高于骨量减少组及骨量正常组，痰湿体质分值随骨密度(Bone mineral density，BMD值的减少而增高，且与骨吸收指标TRACP呈显著正相关，提示痰湿质OP患者具有骨紊乱病理特征，其BMD随痰湿体质分值的升高而减少，中医痰湿体质是OP的重要致病特质之一。

2 骨代谢标志物与骨质疏松症的中医证候之间的关系存在相关性

中医学认为骨质疏松属于“骨痿”、“骨痹”的范畴[12]。《素问·痿论篇》云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，“骨枯髓减，发为骨痿”。肾主骨生髓，其充在骨，《素问·生气通天论》云：“肾气乃伤，高骨乃坏”。肾精空虚则髓化无源，骨骼失养而致骨质疏松，因此“肾虚”是骨质疏松症的发病基础。《素问·刺节真邪》云：“虚邪之中人也，洒晰动形，起毫毛而发腠理。其入深，内搏于骨，则为骨痹”，《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，《读医随笔》云：“经络之中，必有推荡不尽之瘀血，若不速除，新生之血不能流通，元气终不能复，甚有传为劳损者”。瘀血不去，新血不生，血瘀气不行则“不通则痛”，血瘀可致气血流通障碍，水谷精微不能布散周身以濡养脏腑，从而加重肾虚，骨髓不得充润，使“骨痿”病情加重[13]。因此骨质疏松症患者的病机多为肾虚血瘀，肾虚为本，血瘀为标。

骨细胞代谢是在血液微循环中完成的，研究证实[14]血瘀造成骨内微循环障碍，如血液长期处于高凝状态，细胞与体液之间不能进行正常的物质交换，从而引起钙、磷及骨细胞和破骨细胞活性改变，骨代谢发生异常，骨转换速率加快，加速了骨量丢失的进度，最终导致BMD下降，发生骨质疏松。张波[15]等骨质疏松症肾虚血瘀证与骨吸收标志物的相关性研究，证实骨质疏松症中医证型与骨吸收标志物S-CTX及骨密度、25羟维生素D、雌二醇等检测值呈一定的相关性，且肾虚血瘀型与其他型各检测值比较，均有显著性差异。任之强[16]等通过检测女性原发性骨质疏松症(POP)“肾虚血瘀”证患者不同年龄段血细胞参数及骨代谢标志物水平，探讨“血瘀”与骨代谢相关性发现POP患者血瘀引起骨代谢异常，骨转换和骨量丢失加快，发生骨质疏松。帅波等[17]通过探讨原发性骨质疏松症患者中医证候与血清骨转换标志物β-Crosslaps、N-MID和PINP水平、血清IL-6、TNF-α含量及疼痛分级的相关性，证实骨转换标志物β-Crosslaps及血清IL-6、TNF-α含量与中医本痿标痹证候积分存在正相关，

可作为病情进展评价及疗效判定的指标，为阐述“本痿标痹”的病机提供部分临床依据。龚英峰等[18]通过探讨骨代谢生化指标中β-Crosslaps、PINP与原发性骨质疏松症中医证型的关系，证实骨代谢生化指标β-Crosslaps、PINP水平可作为区别原发性骨质疏松症气滞血瘀型与其他证型的客观检测指标之一。章文峰等[19]通过探讨绝经后骨质疏松症患者常见中医证型与血清护骨素的关系，认为绝经后骨质疏松症中医证型与OPG水平相关，血清护骨素水平可作为区别绝经后骨质疏松症气滞血瘀证型与其他证型的客观检测指标。

3 骨代谢标志物是骨质疏松症中医临床评价的重要指标

血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽(PINP)和血清Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(S-CTX)是中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则[8]中明确推荐的原发性骨质疏松症临床有效性评价指标。P1NP与CTX是国际骨质疏松基金会(IOF)推荐的骨代谢标志物特异性指标，能准确反应人体内骨形成与骨吸收的情况[20]。在骨质疏松的形成和发展过程中，细胞因子参与骨代谢过程，通过促进或抑制成骨细胞、破骨细胞的发育及活性，对骨重建起加速或延迟作用，这个过程必然伴随着P1NP与CTX等骨代谢指标的改变[21]。骨质疏松的骨丢失与高骨转换率是一致的，骨代谢标志物反映了整体骨转换情况，从而可以用于判定骨丢失的情况。骨代谢标志物增高表示骨高转换状态，骨丢失速率加快[22]。周广文[23]等通过观察加味青娥丸对绝经后骨质疏松症(PMOP)患者BMD及骨代谢指标的影响，结果提示高剂量组能显著降低血清中的骨代谢标志物(P1NP，CTX)的含量，同时增加PMOP患者的BMD。孔西建[24]等通过益肾活血法对原发性骨质疏松症患者骨密度、骨代谢及脆性骨折发生率的影响，结果提示试验组的骨密度有效率明显高于对照组，同时试验组能明显降低β-CTX水平及脆性骨折发生率，提示益肾活血法可有效抑制原发性OP患者骨吸收，防止骨密度下降，降低脆性骨折发生率。刘维等[25]通过补肾活血法治疗200例老年骨质疏松症的疗效及安全性。结果提示治疗组有效率明显高于对照组，治疗组的前后证候积分，腰椎骨密度、股骨颈骨密度、BGP、BAP、TRACP-5b、PINP、CTX较治疗前均明显改善(P<0.01)且明显优于对照组，提示补肾活血法能有效提高老年骨质疏松症患者骨密度、改善临床症状，可能与其有效调节骨转换代谢平衡相关。覃裕等[26]通过观察仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症的疗效及其对骨代谢及骨转换指标的影响分析，发现仙灵骨葆胶囊治疗骨质疏松症的疗效显著，能有效增加患者的骨密度，改善骨代谢及骨转换状态，控制骨量减少；且骨钙素(OC)和I型胶原交联C-末端肽(CTX-1)与患者BMD密切相关。

4 骨代谢标志物结合中医学内容可能有助于早期发现骨量异常的状态

骨强度由骨密度和骨质量决定[7]。采用双能X线骨密度仪(DXA)测量BMD对骨质疏松症的诊断的金标准，低BMD被认为是未来发生骨质疏松性骨折的一个独立危险因素。但在OP的发生是一个渐进的过程，BMD测量反映的是骨代谢长期累积的骨量结果，不能及时反映目前的骨代谢情况及骨转化率的变化情况[27]这就给骨质疏松的早期诊断和治疗带来了一定的困难。

骨质量是另一个影响骨强度的因素，其特性是由骨微细结构、骨转换率、微损伤的积累、钙化程度以及包括胶原蛋白和其他骨特异性蛋白的骨基质蛋白的特性共同决定的。其中，骨转换率和骨基质蛋白的性质在每一个临床阶段可以通过测量血清和尿液中的骨代谢指标和骨基质标志物进行评估。骨代谢生化标志物能敏感的反映患者的骨吸收及骨形成情况，有助于早期发现患者骨代谢异常状态，预测骨折发生的风险性，监测药物的疗效，在骨质疏松的早期诊断[28，29]及药物治疗作用评价中的应用有着重要的价值。及金宝等[30]通过观察骨代谢标志物对社区绝经后骨质疏松症患者发生髋部骨质疏松及骨折的评估作用，发现PINP及S-CTX与绝经后骨质疏松症患者未来10年内髋部骨质疏松及骨折概率具有正相关性，提示PINP及S-CTX在早期预警骨质疏松及骨折风险中均有重要意义。在骨折患者中，骨代谢标志物水平异常升高，联合使用骨转换指标的检测，有利于早期发现骨质疏松性骨折的高危人群，进而可采用有效的措施，预防骨折的发生[31，32]。

在骨质疏松人群出现病理性改变之前，往往会出现一些现代诊断技术(如BMD检测)在早期检测时不宜发现的功能性改变，如腰膝酸软、腰痛、下肢拘挛、目眩等症状，这与肾虚、肝虚、脾虚、血瘀等中医证候要素之间存在关联性，对骨质疏松的发生有提示作用[33-35]。研究已证实[36]：“目眩”、“下肢拘挛”对早期预测骨质疏松性骨折有着重要的参考价值；加入中医症状组合的绝经后骨质疏松性骨折风险预测模型，相对于仅有“BMD值+危险因素”组合能大大提高模型的预测灵敏度与特异度[37]。处于高骨转换状态OP患者，骨吸收增加时，患者出现疼痛，且疼痛程度与骨吸收标志物β-CTX成正相关，且与炎症疼痛因子密切相关[17]。因此，有必要进一步探究OP的中医证候与骨代谢标志物之间的关系，以进一步明确寻骨质疏松症的中医发病机制，开发出骨代谢标志物、中医证候要素、危险因素、BMD值相结合的骨质疏松性骨折预测模型，从而为中医药更好的防治OP的发生提供科学依据。

5 结语

骨代谢标志物水平与骨质疏松症的中医体质、证候存在相关性，是中医药的治疗骨质疏松症的临床疗效评价的重要参考指标，将骨代谢标志物与中医体质或中医证候内容相结合，建立骨质疏松的早期风险预测工具，可有助于早期发现骨量异常的状态，对预防骨质疏松症的发生有着重要的意义。