膝骨性关节炎与骨质疏松相关性研究概述

朱正亚 郑欣 赵凤朝 郭开今

徐州医科大学附属医院骨科，江苏 徐州 221006

膝关节骨性关节炎是一种以膝关节软骨退变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，主要表现为关节软骨软化、糜烂，继而软骨下骨外露，最终导致关节面的完全畸形、破坏。骨质疏松症是以骨量减少, 骨组织微细结构破坏, 进而出现骨的脆性增高和骨折危险性增加为特征的一种全身性骨骼疾病。本文旨在通过流行病学、形态学、发病机制、疾病治疗等方面对二者之间关系进行探讨。

1 流行病学相关性

KOA与OP常发生于同一患者[1]，但二者正负相关性仍是一个争议的焦点。Gun-Il Im[2]认为骨关节炎对骨质疏松症的发生有延缓作用，骨关节炎病变过程中，局部骨质增生骨赘形成，造成关节局部骨密度值增加。而林华[3]等对绝经后女性进行KOA与OP的相关性研究时发现：尽管两种疾病在绝经后女性人群中患病率明显上升，但它们彼此间没有必然的相关性。然而更多学者的研究并不认同上述两种推论。Al Saleh J等[4]对迪拜3985名成年人进行抽样调查，结果显示，已发生KOA的患者更易合并引起OP的发生，且KOA会加速OP的病情进展。这一结果与Geusens等[5]的流行病学调查结果相似：两种疾病在遗传学与组胚学方面具有一定的一致性，且发生骨质疏松性骨折的患者更易合并发生OA。值得注意的是，Yoshimura[6]等针对日本常见老年病流行病学调查显示：70岁老年男性同时患有KOA与OP的人数与至少患有其中一种疾病的比率约为63.8%(60.9%：95.5%)，且≥80岁的男性人群中，此比率为66.7%(66.7%：100%)。这一现象在同龄女性中表现的更为突出，70岁女性人群此比率约为77.3%(74.7%：96.6%)，而≥80岁的女性人群中此数值上升到了91.3%(90.5%：99.1%)，由此可以推断出，KOA与OP在老年人群中存在一种伴发趋势。

2 年龄相关性

年龄是患者发生OA或OP的独立因素，此两种疾病的发生率都随年龄的增长而增加。Ohsawa T[7]等对185名受试者(男55例，女130例)进行“调查问卷主观评测”、“运动评估”及X线影像学多方面分析显示，随着年龄的增加，KOA与OP的发生率呈正相关。Zampetti S[8]通过对332位不同职业的意大利人进行样本分析得出，虽然不同职业引起KOA发生几率无明显统计学差异，但随着年龄的不断增长，越来越多的KOA患者会出现严重的骨质疏松。随着科研的进展，部分学者指出，尽管KOA与OP在年龄方面的发病率具有一致性，但二者病情进展程度关系并不确切，即K-L分期较高的KOA患者较K-L分期较低的KOA患者的骨密度并不存在统计学差异[9]。

3 体重指数相关性

体重的变化与KOA及OP的发生明显相关，体重指数(Body Mass Index，BMI)较高的人群更易患OA[10]，尤其是KOA。Blazek[11]指出超重将引起膝关节机械负荷改变，且脂肪细胞代谢的中间产物会对膝关节软骨产生破坏作用，进一步增加罹患KOA的风险。Benny Antony等[12]通过对儿童时期的BMI指数队列研究得出结论，儿童及青年时期的超重或肥胖是引起中老年KOA发生的一个重要危险因素。而OP与BMI之间的关系却众说纷纭，Karlsson等[13]的研究认为：较高的BMI会导致KOA的发生，而较低的BMI会导致OP的发生，即KOA与OP呈负相关关系。这一结果与Chung SM[14]的报道相悖：较高的BMI是KOA与OP两种疾病的发生的共同危险因素，两者在发病关系方面呈相互促进作用。

4 雌激素受体相关性

雌激素在人体的骨代谢平衡维持方面有着重要作用，人体雌激素受体1(ESR1)的表达可影响骨细胞生长，而雌激素受体2(ESR2)在骨质形成和吸收过程中则起着重要作用[15]。众多研究已指出，ERS1基因多态性与影像学上的KOA密切相关，尤其是在有大量骨赘形成的OA患者中，此相关性更为明显[16]。同样的，雌激素缺乏在OP患者病情进展过程中也扮演重要角色，尽管不同人群种族的骨质受雌激素受体的影响不同，但就ESR1、ESR2与OP的相关性而言，雌激素的缺乏与OP严重程度呈正相关[17]。因此部分学者在研究绝经后妇女骨关节炎和骨质疏松中作用时发现，雌激素缺乏既是OA发病的关键因素,又是OP重要的致病因素，两种截然不同的疾病却都可因雌激素缺乏而引起，因此推断，雌激素在OA与OP的发病过程中可能存在一定的联系。

在此基础上针对绝经后女性的KOA与OP的相关性研究也同样值得关注。绝经后女性雌激素水平显著下降，处于此阶段人群较未绝经阶段人群发生KOA或OP的比例显著增加。Elwakil等[10]对绝经后患有KOA的女性行BMD测定发现，尽管绝经后KOA女性患者普遍具有较高的BMD，但随着雌激素水平的不断降低，绝经起始阶段的高BMD并不能延缓OP的进展，低雌激素水平易引起二疾病的发生发展。

5 发病机理相关性

目前关于OA与OP之间发病机制相关关系的研究主要集中在骨密度(Bone Mineral Density，BMD)、骨显微结构和生长因子方面。

5.1 骨密度相关性

一部分学者认为，高BMD是发生KOA的危险因素[18]，已患KOA能够延缓OP的进展。另一部分学者的数据显示，KOA患者与非KOA患者的BMD差异无统计学差异，KOA与OP并无直接联系[19]。并非所有的研究都认可以上两种看法，Lihui Wen[20]等对2354名居民进行KOA与BMD关系横断面研究，在调整混杂因素后，影像学结果显示：膝关节关节间隙的狭窄程度与BMD呈负相关，进而说明KOA与OP的正相关关系。

OA患者负重与非负重区域的BMD一致性越来越成为讨论的热点。GI Im[21]的团队对195例女性KOA患者进行回顾性研究，针对这一患者群体进行全身多处BMD数据测定，样本结果显示，K-L分级较高患者往往Ward’s三角处BMD较低而腰椎BMD却无明显统计学差异，这一数据表明身体不同位置的BMD测定对评估OP与KOA相关性可能存在差异。

5.2 骨显微结构相关性

骨显微结构方面的相关性研究主要集中在骨小梁的研究。这些差别主要表现在骨小梁数目(Tb.N)、厚度(Th．Th)、分离度(Tb．Sp)、体积(Tb．V)以及骨表面积体积比(BS/BV)等的改变。一些研究已表明，KOA患者的膝周骨小梁显微结构发生明显改变[22]，计忠伟等[23]通过显微计算机断层扫描技术对KOA患者的胫骨平台软骨下骨小梁显微结构进行分析，得出KOA患者胫骨平台内侧软骨下骨小梁骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁数目(Tb.N)显著大于KOA胫骨平台外侧软骨下骨小梁，而骨表面积体积比(BS/BV)、骨小梁分离度(Tb.Sp)、结构模型指数(SMI)却小于胫骨平台外侧软骨下骨小梁。这一结论在微观形态方面对KOA与OP可能因发生部位不同而相关性不完全相同做出了阐述。

5.3 生长因子相关性

人体的骨骼细胞能分泌特定的生长因子以促进骨形成及骨吸收。这些生长因子主要包括胰岛素样生长因子1(IGF-1)和转化生长因子β(TGF-β)等。IGF-1与TGF-β既可刺激骨和软骨的合成, 还可以拮抗细胞因子的促基质分解作用[24]。因此胰岛素生长因子家族在保持骨量稳定方面具有重要价值，KOA与OP在生长因子研究也多是在此基础上进行。王雪飞[25]等的研究发现:疏松性骨折患者较对照组血清IGF-1有显著差异,而KOA组较对照组无统计学差异，进而提示KOA和OP是两类不同性质的疾病。而Wen[26]等在鼠模型上研究却与上述观点不相符,他的团队对切除卵巢的实验鼠行皮下降钙素注射治疗(降钙素为绝经后骨质疏松治疗药物[27])，试验研究发现：降钙素能够明显刺激TGF-β的生物活性，对于鼠膝关节软骨具有明显保护作用，这也侧面说明，OP与KOA具有一定正相关性。

6 治疗方面相关性

目前普遍认为，抗骨质疏松治疗能够明显延缓KOA的发生。活性维生素D3作为人体骨骼吸收、利用钙的重要载体，对维持和提高骨骼质量具有重要意义[28]，Ghosh[29]等对206例样本(KOA患者98例，对照组108例)进行血液维生素D3测量比对发现：KOA患者血液维生素D3较对照组有明显统计学差异，且进一步跟踪对照研究显示，对未患KOA的成年人行维生素D3预处理能够明显降低其发病几率。同样的，双膦酸盐类抗骨质疏松药物[30]联合非甾体类镇痛药治疗KOA已得到确切疗效[31]。随着临床研究的进一步深入，对于预行全膝关节置换术(Total Knee Arthroplasty，TKA)的患者行相关抗骨质疏松治疗，能够促进患者的术后康复[32]。樊继波[33]指出行TKA治疗的患者会出现慢性持续性骨量丢失，长期随访发现，术后行脉冲电磁场治疗(抗骨质疏松治疗)的患者较未行抗骨质疏松的患者的感染发生率明显降低、膝关节活动度明显增加，抗骨质疏松治疗对于TKA术后康复效果确切。

7 结论与展望

KOA患者多合并OP，两种疾病存在一定的内在关联性。KOA和OP之间在发病机制上存在相似之处，抗OP治疗能够缓解KOA的进展。但OP和KOA之间的关系究竟如何，仍然存在很大的争议。从骨质的微观结构对两种疾病进行进一步探讨，将是研究两种疾病关系并采取针对性治疗方案的趋势之一。