性激素结合球蛋白与男性生殖系统疾病的相关性研究进展

张正清 综述 丁之德 审校

1. 上海交通大学医学院组织胚胎学与遗传发育学系（上海 200025）；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院检验科

·综 述·

性激素结合球蛋白与男性生殖系统疾病的相关性研究进展

张正清1,2综述 丁之德1审校

1. 上海交通大学医学院组织胚胎学与遗传发育学系（上海 200025）；2. 上海交通大学医学院附属第九人民医院检验科

性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin, SHBG），又称睾酮-雌二醇结合球蛋白，是一种主要由肝细胞合成的糖蛋白，可特异性结合并转运性激素，调控血液中具有生物活性的性激素浓度并影响其生物利用度。另一方面，性激素由于与SHBG结合而得到保护，从而避免了血管的吸附、生物和化学的破坏以及快速降解。另外，多项研究显示，SHBG的生理功能不仅仅局限于转运性激素，可能还参与了性激素信号通路的激活、脂代谢、糖代谢与抗炎系统紊乱等生理病理过程[1-3]。本文将对SHBG及其与男性生殖功能的相关性进行综述。

一、SHBG基因、蛋白基本结构及生理功能

（一）SHBG基因

人类SHBG基因编码区位于第17对染色体的短臂（p12-13），由8个外显子和7个内含子组成，长约3kb[4]，编码402个氨基酸。与其他所有编码糖蛋白激素的基因一样，外显子1编码与SHBG成熟相关的蛋白氨基端多个氨基酸残基及其与蛋白分泌有关的信号肽区域，并在单体多肽链的 Gln8处终止。外显子2～8编码两个相邻的LG域，氨基端LG域主要负责类固醇的运输，而羧基端LG域的功能目前尚不明确。

SHBG 基因的内含子6及 5’端侧翼区中都含有多个 Alu 序列，其对基因组的结构影响很大。Alu家族在DNA水平、转录水平、转录后加工水平以及翻译水平均参与基因的表达调控。作为染色体重组事件的媒介，一般来说，该序列被认为能够对外显子剪接的选择产生影响。此外，SHBG基因所在的第17 号染色体短臂 p12是人类基因中的薄弱位点，距离肿瘤抑制基因p53只有30kb，这一区域常出现等位基因缺失、基因重组、基因放大，也是外来基因整合的热点。研究发现，伴有p53基因缺失或SHBG基因的突变常会引发乳腺癌、前列腺癌及其他性激素相关的癌症[5]。

（二）基因的多态性

SHBG基因具有多态性，研究表明，其基因多态性可以影响SHBG的水平和人类多种疾病表达的类型[6]。目前研究较多的基因多态性位点包括(TAAAA)n重复序列多态性和Asp327Asn单核苷酸多态性位点。（TAAAA）n 重复序列距离 SHBG 基因起始密码子约700bp，位于启动子区域。研究发现，（TAAAA）n 重复次数范围为6～10次，能调节基因转录，其基因多态性与血液循环中SHBG 水平有关，（TAAAA）n重复次数和男性SHBG 水平间也存在显著负相关[7]，进而影响性激素水平，并可能与原发性男性不育的发病相关。Asp327Asn（rs6259）是一个具有功能多态性的单核苷酸突变位点。它是由于SHBG基因第8外显子5790位的核苷酸错义突变（GA），导致成熟的SHBG多肽序列中Asp327被替换成Asn（D327n），结果使SHBG羧基端的LG域引进了一个额外的N-糖基化位点。此基因位点变异并没有改变SHBG与类固醇激素结合的能力以及免疫学特征，但在动物模型中发现，该变异降低了SHBG的代谢清除率，延长了SHBG的半衰期，从而使此变异携带者的SHBG水平升高[8]。

（三）SHBG蛋白结构和生理功能

人类SHBG完整分子是由氨基酸序列完全一致的2条单体组成的同型二聚体。每个SHBG分子只能结合1个分子的性激素，其性激素结合位点恰好位于同型二聚体的两个单体之间，呈三明治样结构[9]。SHBG单体的聚合是形成单一性激素结合位点所必需，同时通过与配体的结合获得能量，使二聚体的结构更加稳固。电镜下SHBG呈现为长约19 nm，直径约3 nm的椭圆形或短棒状。SHBG的主要结构包括一连串的层黏连蛋白G（Laminin G，LG）域，其对于SHBG结构的稳定性及与其受体的亲和力均起了决定性作用[10]。另一方面，位于SHBG的氨基端LG域与纤蛋白-1D（Fibulin-1D）及纤蛋白-2（Fibulin-2）的相互作用可影响雌激素与SHBG的亲和力，并使SHBG与睾酮有较高的亲和力，而与雌二醇的亲和力较低。一般情况下，SHBG是作为雄激素调节剂将其输送至组织。

二、SHBG与男性生殖系统疾病

（一）SHBG与前列腺疾病

研究显示[11]，前列腺组织中存在SHBG，尤其在腺细胞胞质中含量丰富，但胞核中并不存在SHBG。当机体衰老而发生的血浆雄激素水平降低时，前列腺组织中的SHBG保持稳定的高水平可能对局部雄激素含量的维持有重要作用，也可以认为SHBG是通过参与雄激素的作用从而与前列腺的生理过程和组织增生有一定关系。在前列腺间质细胞内，SHBG介导雌二醇激活前列腺腺细胞内的第二信使cAMP，但进一步是否可协同雄激素通过间质-上皮相互作用，参与良性前列腺增生的发生尚需进一步研究[12]。

García-Cruz等[13]研究发现，当PSA高水平或直肠指检异常，睾酮的生物利用水平降低或者SHBG水平升高所带来的前列腺癌的风险分别升高4.9倍和3.2倍。Salonia等[14]研究认为，通过对血清中循环SHBG水平的检测可对肿瘤细胞淋巴结侵犯情况作出相关性预测，因此，术前血清SHBG水平是一个重要的预测指标，尤其对于前列腺癌患者是否应接受盆腔扩大淋巴结清扫术提供很好的参考。这可能与SHBG调节血液中游离性激素浓度及性激素作用中非基因组的作用机制有关，SHBG基因变异可能促进前列腺癌进展程度的进一步恶化。随后一些研究结果表明，术前血清SHBG水平是根治性前列腺肿瘤切除术后的独立预测因子，并能提高预测肿瘤复发的准确性，常规术前评估SHBG水平可对前列腺癌患者是否需要早期辅助治疗提供有效的参考[15]。

（二）SHBG与性腺功能减退症

Laurent等[16]构建了表达人类SHBG转基因小鼠模型（SHBG-Tg），并用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）相结合的方法来确定SHBG通过何种机制影响循环中总的和游离性激素浓度及其对各种靶组织的生理效应。结果发现SHBG在转基因小鼠体内主要是增加总雄激素和雌激素浓度（通过下丘脑-垂体的反馈调节和延长循环半衰期），而不是以往认为的降低游离睾酮浓度，与此同时，还发现雄性SHBG-Tg小鼠可表现出轻度性腺功能减退症状。

在男性性腺机能减退到达一定程度时，SHBG水平升高，而血清睾酮水平往往是正常的。另有文献报道，在性功能低下早期时睾酮产生降低，SHBG首先增加，使睾酮总量达到一个稳定水平，而游离睾酮继续下降，因此睾酮在性功能不足早期是能够保持在正常水平[17]。由此可见，联合检测SHBG与总睾酮水平可降低仅根据总睾酮水平以诊断性腺功能减退症的误诊率[18]。

（三）SHBG与勃起功能障碍

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指至少6个月以上阴茎不能持续达到或维持有效的勃起以获得满意性生活的一种疾病，其可严重影响男性生活质量[19]。一般情况下，ED的发病率随年龄增大而增加，40～70岁的中老年男性人群中ED的发病率高达76.28%[20]。阴茎的正常勃起是一个由血管-神经-内分泌等多因素参与的复杂过程，任何一种因素出现异常均会导致ED的发生。ED的病因复杂，不仅与内分泌因素相关，也可由心理性、神经性、血管性、外伤和海绵体结构异常等因素影响勃起功能，但其中的雄激素水平低下或雄激素受体的异常是导致ED发生的最重要病理因素。

男性体内最重要的雄激素是睾酮（Testosterone,T），其中大部分（约44%）的睾酮与血清SHBG相结合，形成没有生物活性的睾酮，但SHBG则受多方面因素的影响，故检测血清总睾酮（Total Testosterone, TT）水平并不能精确反映生物活性睾酮（Bioavailable Testosterone, Bio-T）的实际情况。梁国庆等[21]研究发现，中老年男性血清Bio-T水平与ED严重程度呈显著负相关，SHBG与ED的严重程度呈显著正相关，而TT与ED无相关性。因此，检测SHBG及Bio-T水平对评估ED严重程度的诊断价值显然优于TT指标。

近年来，青年人群ED的发病率有增高的趋势。研究发现[22]，ED患者（年龄20～38岁，平均31.3岁）泌乳素水平显著升高，其中重度ED患者伴有TT下降以及SHBG的上升。血中SHBG含量增高时，其与睾酮结合将会增多，血中游离睾酮（Free Testosterone, F-T）减少，而由于结合后的睾酮无生物学活性，因此进一步加重了患者性欲减退的症状。Camacho 等[23]研究发现，体重增加和生活方式等因素均会影响下丘脑-垂体-睾丸轴的分泌功能，其中体重增加与TT、F-T和SHBG水平降低相关。一项前瞻性队列研究[24]指出，SHBG是ED发生的独立危险因素。男性若同时有低水平的F-T和高水平的SHBG则预示极高的ED风险。然而，SHBG在ED发生中的具体分子机制还有待进一步研究。

（四）SHBG与生精功能障碍

SHBG与男性精液质量及男性不育密切相关。雄激素被认为在精子发生中具有重要作用，睾丸内睾酮水平降低，可以导致严重少精子或者无精子症。而雌激素对于男性生殖具有双向调节功能：一方面适量的雌激素能促进精子细胞的分裂、增殖和分化，减少细胞凋亡[25]；另一方面雌激素水平升高会抑制垂体促性腺激素分泌，导致睾丸间质细胞功能下降，睾酮产生减少，睾丸内及血清中睾酮水平下降，从而引起睾丸发育异常和生精障碍，最终导致男性不育的发生[26]。因此，血清雄激素和雌激素之间的平衡是维持正常精子发生必不可少的因素，睾酮/雌激素比例的降低与男性不育有关，而SHBG正是通过影响血清雄/雌激素水平发挥其生理功能。

SHBG除了发挥雄激素转运的载体蛋白功能、维持局部性激素浓度的作用外，还有可能参与了生精功能的调节[27]。张路等[28]通过构建高干扰效率的SHBG合成干扰质粒，使小鼠睾丸SHBG蛋白的表达明显下调，结果导致雄性小鼠生精功能明显下降。体内实验显示其不但影响了雄性小鼠配对正常母鼠的胎仔数，体外实验也发现雄性小鼠相对应的精子数量和体外受精率也明显下降。这说明小鼠睾丸雄激素结合蛋白SHBG与雄性小鼠的生精功能和精子的体外受精能力密切相关。其作用机制可能是SHBG蛋白通过调节初级精母细胞第一次成熟分裂，发挥其对生精过程的调节作用[29]。

（五）SHBG与弱精子症及少精子症

人类SHBG氨基末端LG域的锌结合位点会影响其与雌二醇的亲和力，由于男性生殖系统组织中富含有大量的锌，导致SHBG与睾酮的亲和力远大于雌二醇的亲和力[10]。SHBG与睾酮高亲和力结合并能将其运输至附睾，调控局部雄激素作用并由此影响精子的成熟过程。Selva等[30]研究发现，人生精细胞表达睾丸来源的SHBG，且含有一个选择性外显子1序列。该SHBG的转录单位近8kb，可产生比血浆SHBG小4～5kD的异构体。这种异构体与血浆SHBG一样具有和性激素结合的能力，并与精子的活力呈正相关。另外，该SHBG一般集聚在顶体外膜与精子细胞膜之间，在精子获能时被释放，并已在转基因小鼠实验中证实其与精子成熟有关[29]。然而，大鼠睾丸Sertoli细胞可表达SHBG，其首先合成后被分泌到生精小管内，然后被转运到附睾头部随即被附睾上皮细胞吸收，从而调节雄激素依赖的精子成熟过程[31]。

Selva等[32]研究还发现，精子SHBG水平与精子数量及精子活力成正比，而与患者年龄呈显著的负相关。精子SHBG水平可影响精子的运动功能从而影响男性生育力。另一方面，多项研究也显示，与正常生育男性组相比，不育组男性患者血清SHBG水平也呈现显著降低的现象。然而，最近Ring等[18]发表的研究结果却显示，在一些男性不育症患者中，血清SHBG水平与FSH呈显著正相关，其水平升高与精子浓度降低和精子活力下降有关。

值得指出的是，SHBG 基因多态性也与男性精液质量有关。Lazaros 等[33]发现与正常男性相比，不育患者其SHBG的（TAAAA）n重复次数增多且精子数总量下降。Safarinejad等[8]也证实，SHBG 基因（TAAAA）n 多态性和Asp327Asn 多态性与循环血液中 SHBG 的浓度及自发性男性不育有关，男性不育的风险随（TAAAA）n中n值的增大而增加，且n≤8时明显降低男性不育风险，而n＞8时则增加了其风险。如n=9及SHBG基因的Asp等位基因等皆可能与血循环中低水平SHBG相关，从而显著增加男性不育的风险。

三、结语

近半个世纪以来，人类的生育能力一直呈下降的趋势，2004年欧洲生殖学会统计结果显示：育龄夫妇1年内不能生育者占25%，其中男方因素引起的不育占50%左右，而SHBG与男性生殖系统疾病以及男性不育症有着密切的关系。因此，检测SHBG水平对男性生殖系统疾病的早期诊断、预后评估等均有着积极性的作用，然而，SHBG参与男性生殖系统疾病的作用机制尚未完全明确。此外，对于精浆中SHBG水平下降到何种程度就可影响精子的正常功能，精浆中SHBG与血液中SHBG水平保持怎样的线性关系或比例关系，两者在生精过程中的作用机制等问题，依然还有待进一步的研究和观察。

性激素结合球蛋白; 男性生殖系统疾病

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（2017-07-10收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.05.017

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