局部血液动力学对颈动脉粥样硬化斑块的影响

王慧琴， 王思博综述， 刘亢丁， 邢英琦审校

局部血液动力学对颈动脉粥样硬化斑块的影响

王慧琴， 王思博综述， 刘亢丁， 邢英琦审校

颈动脉粥样硬化斑块是缺血性脑血管事件的主要危险因素之一[1]，严重危害着人类的健康。粥样斑块的发病机制异常复杂，众多学者先后提出包括血栓形成学说、脂质浸润学说、损伤反应学说和单克隆学说等一系列学说。然而，这些学说并不能完全解释为何粥样斑块的病灶定位具有明显的选择性(好发于血管分叉、弯曲及狭窄等部位)。研究认为，局部血液动力学与斑块的分布密切相关[2]。本文通过描述易损斑块与颈动脉分叉结构的特征，分析局部血液动力学在颈动脉粥样硬化斑块形成、进展以及破裂过程中的作用。

流动的血液对血管壁产生显著的应力，包括：壁面切应力( wall shear stress，WSS )、周向应力(circumferential stress，CS)和压应力(pressure stress，PS)等。它们在易损斑块的发生、发展和破裂过程中起着举足轻重的作用。

1 颈动脉粥样硬化与易损斑块

传统观念认为，缺血性脑血管事件多是在颈动脉粥样硬化斑块的基础上发生动脉狭窄，继而血栓形成所致。既往研究中，人们只关注颈动脉狭窄程度与脑血管事件之间的关系。然而，临床上存在大量颈内动脉(internal carotid artery，ICA)狭窄程度>70%的无症状患者，以及狭窄程度<30% 仍引发同侧卒中的患者，上述事实证明卒中的发生是无法单纯用颈动脉狭窄程度来解释的。近年来，越来越多的学者认为卒中发生机制与斑块的组织学特性，即是否为易损斑块密切相关[3]。“易损斑块”这一术语由Muller于1994年首次提出，指易于破裂并导致临床冠状动脉综合征的斑块[4]。随后，颈动脉斑块的相关研究中也引入了这一概念。为了及时筛查出卒中高发病风险的表面健康人群，2003年国际学者对易损斑块的概念达成共识，将其定义为具有破裂倾向、易于发生血栓形成和(或)进展迅速的危险斑块[5]。易损斑块具有以下主要特征：(1)活动性炎症；(2)薄壁纤维帽；(3)较大的脂质核心；(4)表面溃疡、血栓形成；(5)斑块内出血；(6)新生血管。

2 局部血液动力学在颈动脉斑块形成过程中的作用

2.1 低、震荡的壁面切应力促进斑块形成 壁面切应力是流动的血液对血管内膜产生的一种摩擦力。切应力的大小与血液流速成正比，与血管管腔半径的立方成反比。通常，静脉系统切应力的大小为1 dyne/com2～6 dyne/com2，而动脉系统切应力的大小则介于10 dyne/com2～70 dyne/com2之间[6]。模拟颈动脉研究发现，低切应力、震荡的切应力均能引起斑块形成[7]。其中，低切应力方向单一，强度减小(<10～12 dyne/com2)。而震荡的切应力没有固定的方向，来回震荡，相对于低切应力，其强度减小更为明显(0±4 dyne/com2) ，几乎接近于0[8]。

低切应力是斑块形成最显著的刺激因素。内皮细胞位于血管壁的最内层，直接暴露于血流壁面切应力的刺激下，能够感受切应力的变化并传递相关信号。内皮细胞功能紊乱在早期斑块发生过程中发挥重要的作用[9，10]。一方面，血液与血管内皮细胞分界面处的脂质浓度异常增高，形成“脂质浓度极化”现象[11]，该区域血液的轴流速度极低，血管内皮表面的脂质移动缓慢，导致脂蛋白与内皮细胞间的相互作用时间延长。同时在低切应力的作用下，内皮细胞各种信号转导分子激活，促进促粥样硬化物质在管腔和管壁之间的转运，刺激内皮细胞黏附分子表达，破坏细胞间的连接，使血液循环中的单核细胞及氧化型低密度脂蛋白等分子穿透血管内皮沉积于内膜下[12～14]。 另一方面，长期异常的壁面切应力作用在粥样硬化斑块好发部位，能够促进内皮细胞促动脉粥样硬化相关基因的表达上调，包括基质金属蛋白酶、钙化基因、炎性分子、促血管生成因子等，同时使血管保护因子如一氧化氮等的表达受到抑制[15]。从而促进内皮细胞功能紊乱，加速血管内皮的炎症反应、氧化应激反应及细胞调亡等病理过程，诱导动脉粥样硬化斑块的形成。

2.2 颈动脉分叉解剖结构及其局部血液动力学特征 健康成人两侧颈总动脉(common carotid artery，CCA)经胸锁关节后方，在胸锁乳突肌深面，沿食管、气管、喉的外侧上升，至甲状软骨上缘处分为颈内动脉和颈外动脉。颈动脉窦是颈内动脉起始处的膨大部分，壁内有压力感受器，能感受血压的变化。病理研究证实，颈动脉粥样斑块好发于颈动脉分叉及颈内动脉起始段。这与血液动力学异常紧密相关。血液由颈总动脉通过动脉分叉处进入颈动脉分支，动脉分叉处的角度和走向对局部的壁面切应力有显著影响，血流受极大的干扰而产生流动分离，引起局部血流减速、紊乱，产生涡流，对管壁冲击力增强，损伤血管内膜，利于有害脂质沉积和血小板聚集，导致动脉粥样硬化斑块的形成。

Lee等[16]通过建立计算机流体动力学(computational fluid dynamics，CFD)模型，对64例健康志愿者颈动脉分叉处壁面切应力的分布进行计算，并将其与MRA的颈动脉分叉处的3D解剖信息相结合。多元回归结果显示，低、震荡的切应力的分布与近端面积比[(颈内动脉直径2+颈外动脉动脉直径2)/颈总动脉直径2]以及颈动脉分叉处的角度明显相关。相对较大的球部，以及弯曲、伸长的颈内动脉更易诱导斑块形成。2000年，Markl等[17]利用流敏感4D MRI(flow-sensitive 4D MRI)，对32例志愿者以及ICA重度狭窄患者的颈动脉分叉处壁面切应力的分布进行测量(包括颈动脉剥脱术术前以及术后)。研究发现，低、震荡的切应力往往集中分布在颈内动脉球部这一斑块好发的部位。低切应力与ICA/CCA直径比显著相关。暴露于震荡切应力的区域则与大的分叉角度、扭曲的颈内动脉、以及较大的ICA/CCA直径比明显相关。提示颈动脉分叉处的解剖学结构和血液动力学因素可能是动脉粥样硬化的危险因素。

3 局部血液动力学在颈动脉斑块发展过程中的作用

研究认为，壁面切应力不仅对斑块的形成，而且对斑块的发展、不稳定表型的调控起重要作用[18]。颈内动脉中度狭窄(20%～40% NASCET 标准)的患者，颈动脉分叉处壁面切应力的生理分布会发生相应的改变。狭窄处的血流速度加快，局部高切应力具有稳定斑块的作用；狭窄远端则形成湍流，这是一种相对复杂的流动模式，在震荡的切应力的作用下更易产生稳定斑块；狭窄近端的低切应力部位更易诱导出易损斑块。而对于狭窄程度≥50%(NASCET 标准)的患者，颈动脉剥脱术后无论是血液流动模式还是壁面切应力的分布均可恢复到正常水平[17]。

低、震荡的壁面切应力均可诱导斑块形成，低切应力与易损斑块密切相关[19，20]，震荡的切应力则更易诱导稳定斑块形成[7]。低切应力促进斑块内血管内皮细胞粘附分子-1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM-1)、细胞间粘附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1)、白介素-6( Interleukin-6，IL-6)以及趋化因子fraktalkine 的表达明显上调，使斑块呈不稳定的特性。

研究发现，随着患者颈动脉斑块的进展，壁面切应力的大小与血管壁厚度的增加呈正相关关系[21]。一定范围内较高水平的壁面切应力有抗动脉粥样硬化的作用，且对早期狭窄血管呈正性重塑[22，23]。随着斑块的进展，局部壁面切应力逐渐增加，切应力作用于内皮细胞，促进内皮源性舒张因子合成，激活血管平滑肌细胞内的信号通路而导致细胞松弛，以维持血管管腔的直径。但当斑块面积占管腔面积的40%及以上时，这种代偿作用则明显减弱[24，25]。

4 局部血液动力学对颈动脉斑块破裂的影响

4.1 高壁面切应力是斑块破裂的触发因素 血液动力学作用是诱发斑块破裂的外部因素。而局部切应力升高可能是斑块纤维帽破裂的触发因素[26]。斑块溃疡发生在血管狭窄的上游，并且斑块溃疡发生的比例可随着血管狭窄的严重程度而增加。虽然一定范围内较高水平的切应力对早期狭窄血管呈正性重塑作用，但随着斑块的进展，局部切应力的增加，狭窄前端过高的切应力使血小板源性生长因子减少，并抑制血管平滑肌细胞蛋白合成，增加细胞凋亡，最终导致斑块易于破裂[27]。

4.2 周向应力是斑块破裂的主要血液动力学因素 张应力(tensile stress，TS) 是使材料长度在拉伸方向增加，导致材料扩张的应力状态。周向应力即重复搏动的血流对血管壁产生的张应力。斑块的破裂区与周向应力集中区高度相关。周向应力作用最大的部位在斑块纤维帽上游的肩部，而此处正是斑块破裂的易发部位。随着斑块的增大，局部切应力的改变可能并不明显，周向应力却明显增加。同时，研究发现，斑块上游壁面切应力比周向应力小得多，所以狭窄血管前端增加的周向应力可能是斑块破裂的主要血流动力学因素。一项体内对比MRI结合3D技术模拟生物力学的研究，对来自神经血管专科门诊的12例急性瞬时视网膜或脑缺血性症状患者和8例无症状患者进行斑块形态重建及流体结构分析。研究证实，周向应力作用最大的部位在斑块纤维帽上游的肩部，并且症状患者局部周向应力的最大值明显高于无症状患者。此外，ICA的狭窄程度可随着斑块肩部上游周向应力的增大而增加[28]。

有作者认为，突向血管管腔的斑块，使管腔弯曲，血流转向，血液流动方式发生改变，导致管壁周向应力增大，造成血管壁特别是中膜的损伤，使中膜发生不同程度的萎缩[29]。因此，中度狭窄处壁面切应力虽小于重度狭窄，但由于此时斑块纤维帽承受着更大的周向应力，更易诱发斑块的破裂。

5 应用前景与展望

通过超声或MRI检查，进一步优化对斑块形态的测量，加强对斑块局部血液动力学的分析，为患者提供一个全面、个体化的病情风险评估。从而帮助临床医生选择最佳的治疗方案 (如保守治疗、支架血管成形术或外科手术治疗)。另外，放射科医生以及血管外科医生，通过3D血液动力学技术，评估颈动脉分叉结构，模拟结构变化对血流的影响，可以实现优化支架定位设计，为是否选择外翻式内膜切除手术替代补片修复以最小化再狭窄率提供依据。

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1003-2754(2017)07-0667-03

R543.5

2017-05-12；

2017-06-20

(吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林 长春 130021) 通讯作者：邢英琦，E-mail：xingyq@sina.com；刘亢丁，E-mail：kangdingliu@163.com