超顺磁性(SPIO)氧化铁纳米粒子在肿瘤诊断方面的研究进展

刘佳鑫,郭 钰，李晓东，陈一鑫，张惠茅，付 宇

(吉林大学第一医院 放射线科，吉林 长春130021)

超顺磁性(SPIO)氧化铁纳米粒子在肿瘤诊断方面的研究进展

刘佳鑫,郭 钰，李晓东，陈一鑫，张惠茅，付 宇*

(吉林大学第一医院 放射线科，吉林 长春130021)

近年来，随着纳米医学的飞速的发展，分子影像学的不断深化，Fe3O4、γ-Fe2O3、 CO-Fe2O4等为主的超顺磁性氧化铁纳米粒在肿瘤诊断方向的研究和应用日益广泛，本文从超顺磁性氧化铁纳米粒子的MRI成像原理出发，以合成方法为基础，阐述近年来超顺磁性氧化铁纳米粒子在肿瘤诊断方面的研究进展，展望超顺磁性纳米粒子未来在肿瘤诊断中的发展前景。

1 超顺磁性氧化铁纳米粒子的MRI成像机制

1.1 超顺磁性氧化铁纳米粒子MRI成像原理

氧化铁是磁性纳米材料中最主要的部分[1]，主要包括Fe3O4和Fe2O3，由于铁原子核外不成对电子的高速旋转，而产生净磁化向量，因此能产生很强的顺磁性。而当氧化铁纳米粒子的粒径小于某一临界值时便会呈现出超顺磁性，同时矫顽力、饱和磁化强度等都会降低，粒子一旦在磁场的作用下就能够迅速被磁化，而去除磁场的作用后磁性又迅速消失。

核磁共振(MRI)造影剂是为增强影像对比效果而使用的制剂，其通过影响周围组织的弛豫时间的快慢从而间接地改变组织信号的强度，增加组织或器官的对比度。目前广泛应用于临床的MRI成像对比剂主要是钆的螯合物，从静脉注入进入体内后，在磁场的作用下，其能缩短纵向弛豫时间(T1值)，因此在T1WI(T1weighted imaging)上呈短T1信号，即在图像上表现为高信号，但是许多资料表明，钆对比剂的弛豫率低，在体内循环时间短，很快从肾脏代谢，生物安全性和细胞毒性也不确定[2-4]。而以氧化铁为代表超顺磁性纳米粒子，进入体内后，呈不均匀分布，弛豫率高，血液循环时间长,由于其超顺磁性的特征，能够加速组织在局部磁场中的去相位过程，缩短横向弛豫时间(T2值)[5]，使强化的组织在T2WI(T2weighted imaging)上表现为低信号，并且最终通过体内正常铁代谢途径排除体外。

1.2 超顺磁性氧化铁纳米粒子的合成和表面修饰

磁性氧化铁纳米颗粒的制备方法有很多种，其中液相制备法是目前最常用的方法，主要包括水热法、化学沉淀法、溶胶-凝胶法、微乳液法,高温热解法。而化学共沉淀法操作简单，对实验条件要求不高，成本较低，制备的 Fe3O4 纳米粒子粒径小、颗粒均匀、分散性好，因此也最常用。为了使氧化铁纳米粒子更加稳定，同时使其在超顺磁性的基础上拥有更多性能，常对其进行表面修饰，然后进一步连接各种功能基团，从而合成各种复合氧化铁磁性纳米粒子发挥更多功能。而用于使氧化铁纳米粒子表面化学修饰主要有六大类，包括合成聚合物，中性聚合物(如右旋糖酐、壳聚糖)，有机表面活性剂(如油酸钠)，无机金属(主要是金)，无机氧化物(如二氧化硅)，生物活性分子(如脂质体、配体以及多肽)。

聚乙二醇(PEG)作为合成聚合物的代表，能提高氧化铁纳米颗粒的空间稳定性，减少纳米颗粒与血浆蛋白的交联，从而减少单核巨噬细胞系统的吞噬，使其在体内的循环时间延长[6]。旋糖苷是一种水溶性多糖，是中性聚合物的代表，在临床上应用了近半个世纪之久，也是目前临床最常用的表面修饰物，右旋糖酐修饰的超小超顺磁性纳米粒子(USPIO)在生物分布、生物转化以及体内吸收、代谢和排泄等方面都展示了良好的性能。而用Au包覆的核壳结构的磁性氧化铁纳米颗粒能有效的克服磁性纳米材料本身稳定性差、易团聚，表面功能基团少等缺点。He X[7]等合成了植物血凝素连接的Fe3O4@Au核壳结构纳米粒子作为双模态对比剂在结直肠癌肿瘤模型中进行成像。

2 超顺磁性氧化铁纳米粒子在肿瘤诊断方面的应用

肿瘤细胞和正常组织细胞在代谢方面存在许多不同之处，当然也包括铁的摄取，实验数据也表明肿瘤细胞的转铁蛋白受体多于正常细胞[8,9]。由于肿瘤细胞迅速生长，组织代谢加快，所以不断地有新生血管形成，而肿瘤内部的淋巴回流差，因此肿瘤组织对纳米粒子等小分子物质通透性高，滞留时间相对久，即高通透滞留效应(EPR)效应[10]。因此超顺磁性氧化铁纳米材料为核心的MRI新型对比剂在肿瘤的诊断方面，拥有着独特的优势和性能，显示出了较好的敏感性和特异性，为肿瘤的特异性诊断和治疗提供了一种新的高效的途径。

2.1 靶向肿瘤不同载体的超顺磁性氧化铁纳米粒子MRI对比剂

叶酸受体是胃癌、卵巢癌、肝癌、鼻咽癌等上皮源性肿瘤高表达的受体，属于较为经典的靶点，至今在仍有众多关于叶酸受体靶点的研究。Meier等[11]在叶酸受体高表达的乳腺癌荷瘤模型中静脉注射具有叶酸受体靶向性的超小超顺磁性氧化铁纳米粒子(USPIO)，在MRI成像的T2WI上明显观察到肿瘤部位信号改变。表皮生长因子受体(epidermal growth factor recerpter,EGFR)也是许多肿瘤细胞高表达的受体，在肿瘤细胞增殖，凋亡抑制血管生成以及转移分布等肿瘤进展方面发挥着重要的作用[12]。目前已经广泛应用于临床的靶向抗肿瘤药物西妥单抗(C225)就是EGFR受体的单克隆抗体。有研究构建了 C225- USPIO纳米颗粒与 IgG- USPIO对照用鼻咽癌细胞CNE1进行MRI体外成像试验，结果显示C225- USPIO纳米颗粒可以与EGFR高表达的鼻咽癌细胞靶向特异性结合，也就表明C225- USPIO有望应用于临床EGFR高表达的鼻咽癌的MRI成像和评估[13]。近些年来，靶向EGFR受体的Affibody分子在许多研究中已经展现了其快速的肿瘤靶向结合性以及在EGFR高表达的异种移植肿瘤模型中表现出了明显的肿瘤和正常组织的成像对比[14]。Meng Yang等[15]成功合成了靶向EGFR受体的Affibody分子(ZEGFR=1907)修饰的金包覆的氧化铁纳米颗粒，在A431 荷瘤小鼠模型中进行以核磁成像为主的多模态成像，在肿瘤区得到了明显负性增强的成像效果，结果表明该纳米粒子能靶向在肿瘤区高浓度的特异性聚集。也有许多研究报道整合素(RGD)与超顺磁性氧化铁纳米粒子连接，在人肺腺癌细胞A549的荷瘤模型中进行核磁成像[16]。

2.2 基于超顺磁性氧化铁纳米粒子的肿瘤多模态成像诊断

分子影像学的一个重要方向是通过整合发挥各种成像技术的优势,发展多模态分子影像手段,弥补单一模态成像的局限性,能够更准确地反映早期肿瘤形态与定位,实现分子影像学在肿瘤早期诊断及在定量分析方面的应用，目前主要是将核素成像(主要是PET,SPECT),光学成像、CT成像、MRI成像等几种成像方式结合在一起。Liu等[17]构建了磁性氧化铁纳米颗粒为核心的 MRI/SPECT双模态分子影像探针,磁性氧化铁纳米颗粒经PEG修饰后连接了125I与人源化胃癌单克隆抗体，通过胃癌荷瘤小鼠模型证实了该探针在活体肿瘤模型病灶中的靶向多模态成像效果。Moritz F[18]等为了更好的显示脑胶质瘤的边界，成功的在Fe3O4磁性氧化铁纳米颗粒上连接了Cy5.5荧光染料，构建了MRI成像与荧光成像结合的多模态纳米探针，对于临床脑胶质瘤的精确诊断以及术中导航具有重要的意义。

3 展望

对于目前广泛应用于临床的钆对比剂的安全性的质疑越来越多，据报道钆对比剂有导致肾源性纤维化的病例，目前也有人提出钆有在基底节沉积的风险。而超顺磁性氧化铁纳米粒子在肿瘤诊断方面的应用、已经展示了其优越的性能，更符合精准医学大趋势，有更广阔的发展前景，通过进一步完善和优化，有望逐步进入临床诊断应用并取代传统的钆对比剂。

[1]乔瑞瑞,曾剑峰,贾巧娟,等.磁性氧化铁纳米颗粒——通向肿瘤磁共振分子影像的重要基石[J].物理化学学报,2012,28 (5)：993.

[2]胡立江,管文贤.超小超顺磁性氧化铁粒子的靶向磁共振显影剂研究进展[J].中国肿瘤临床,2013,40(7 ):423.

[3]陈 柱，尚全良,肖恩华.超顺磁氧化铁制备及在生物医学领域的应用[J].中国组织工程研究,2015,19(43):7041.

[4]Wei L,Hannes D,Juergen R,et al .Ultrashort T2* Relaxometry for Quantitation of Highly Concentrated Superparamagnetic Iron Oxide (SPIO) anoparticle Labeled Cells[J].Magn Reson Med,2009,61(4):761.

[5]Weinstein JS,Varallyay CG,Dosa E,et al.superparamagnetic iron oxidenanoparticles:diagnosticmagneticresonance imaging and potential therapeutic applications on neurooncology and central nervous system inflammatory pathologies,a review[J].J Cerebr Blood F Met,2010,30:15.

[6]Xu J,Zhang F,Sun J,et al.Bio and Nanomaterials Based onFe3O4[J] .Molecules,2014,19:21506.

[7]He X,Liu F,Liu L,et al.Lectin-Conjugated Fe2O3@Au Core@Shell Nanoparticles as Dual Mode Contrast Agents for in Vivo Detection of Tumor[J].Mol Pharm,2014,11(3):738.

[8]Kwok JC,Richardson DR.The iron metabolism of neoplastic cells:alterations that facilitate proliferation? Crit.Rev[J].Oncol.Hemat,2002,42(1):65.

[9]Carneiro ML,Nunes ES,Peixoto RC,et al .Free rhodium (II) citrate and rhodium (II) citrate magnetic carriers as potential strategies for breastcancer therapy[J].Nanobiotechnol,2011,9(11):1186.

[10]Meier R,Henning TD,Boddington S,et al.Breast Cancers:MR Imaging of Folate-Receptor Expression with the Folate-Specific Nanoparticle P1133.Radiology[J].2010,255(2):527.

[12]Mendelsohn,J.Baselga J.Epidermal growth factor receptor targeting in cancer.Semin[J].Oncol,2006,33 (4):369.

[13]Liu D,Chen C,Hu G,et al.Specific targeting of nasopharyngeal carcinoma cell line CNE1 by C225-conjugated ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles with magnetic resonance imaging[J].Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai),2011,43(4):301.

[14]Gao J,Chen K,Miao Z,et al.Affibody-based nanoprobes for HER2-expressing cell and tumor imaging[J].Biomaterials,2011,32(8):2141.

[15]Yang M,Cheng K,Qi S,et al.Affibody modified and radiolabeled gold-iron oxide hetero-nanostructures for tumor PET,optical and MR imaging[J].Biomaterials,?2013,34(11):2796.

[16]Yi X,Ding Y,Zeng Y,et al.Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent:cRGD-Ferric Oxide Nanometer Particle and Its Role in the Diagnosis of Tumor[J].J Nanosci Nanotechnol,2011,11(5):3800.

[17]Liu SJ.Jia B.Qiao R.Yang Z,et al.A novel type of dual-modality molecular probe for MR and nuclear imaging of tumor:preparation,characterization and in vivo application[J].Mol.Pharmceutics,2009,6(4):1074.

[18]Moritz FK,Umar M,Raymond S,et al.A Multimodal Nanoparticle for Preoperative Magnetic Resonance Imaging andIntraoperative Optical Brain Tumor Delineation[J].Cancer Res,2003,63(23):8122.

国家自然科学基金(81571737)；国际科技合作项目 (20140413037GH)

1007-4287(2017)02-0347-03

2016-10-24)

*通讯作者