缺血性脑卒中危险因素的研究进展

金 凤， 张哲峰综述， 谢永红审校

缺血性脑卒中危险因素的研究进展

金 凤1， 张哲峰2综述， 谢永红1审校

脑卒中是常见的引起死亡和致残的原因之一,2013年全球大约有650万人因脑卒中死亡,脑卒中成为仅次于缺血性心脏疾病的第二大死亡原因[1]。在美国每年大约有79.5万例脑卒中发生，平均每40 s发生一次脑卒中，每4 min就有1例死亡发生[1]。缺血性脑卒中大约占脑卒中85%，局部血液供应受阻可引起一系列缺血事件，患者出现瘫痪、语言障碍、失明、甚至死亡等[2]。缺血性脑卒中可引起两个主要区域受损，脑梗死中心由于坏死经历立即的细胞死亡；脑梗死周围经历延迟的程序化细胞死亡。缺血性脑卒中的发病原因通常有以下几种:(1)大约50%的患者由于大血管动脉粥样硬化引起;(2)大约20%由心源性脑栓塞引起;(3)大约25%由于小血管疾病和深部动脉阻塞表现为腔隙性脑梗死;(4)5%为其它不常见的原因如血管炎或颅外动脉的特殊解剖等[3,4]。缺血性脑卒中的危险因素增加了发生脑卒中的风险,包括一些例如遗传基因、年龄和性别等不能改变的因素，危险因素也包括可以改变或控制的因素，例如吸烟或饮酒等生活习惯、高血压、糖尿病、血脂异常等，这些危险因素可以通过改变生活习惯或应用药物等方法降低，因此本文对缺血性脑卒中的危险因素研究进展综述如下。

1 不可改变的危险因素

1.1 遗传基因 近年来,随着全基因组相关性研究的不断深入，基因因素在缺血性脑卒中的作用逐渐引起人们的关注及重视。来自双胞胎和脑卒中家族史的研究显示一些遗传基因因素有助于脑卒中发生的易感性[5,6]。父系或母系家族中有脑卒中史的人群有增加脑卒中的风险。在罕见的情况下，单基因的疾病可以直接引起脑卒中，在一个基因上的罕见的突变也能够引起脑卒中发生[7]。

1.2 年龄 年龄是缺血性脑卒中的重要危险因素,流行病学研究显示随着年龄增加缺血性脑卒中比例增加,超过85岁的脑卒中患者约占全部脑卒中患者的17%，与年轻患者比较老年患者缺血性脑卒中的发病率和死亡率更高,神经系统的损坏可能更严重、梗死体积更大、恢复更差[1]。

1.3 性别 脑卒中的发病率、患病率和死亡率在男性和女性之间是有差异的，男性脑卒中的发病率是女性的1.25倍，并随着年龄增加,男性、女性发病率均增加[8]。最近的研究已经证明女性第一次发生脑卒中的平均年龄是72.9岁，男性平均年龄是68.6岁[9]。

2 可改变或控制的危险因素

2.1 不健康的生活方式 吸烟被认为是包括缺血性脑卒中在内的脑血管疾病的危险因素之一。临床前和临床研究发现吸烟时烟草里的氧自由基作为主要的决定性物质诱导的血管毒性，可以引起氧化应激和炎症性破坏。高血压是脑卒中的危险因素，饮酒和肥胖等不健康的生活方式可以影响血压，所以它们也成为脑卒中的危险因素。研究发现低风险的生活方式能大大地降低缺血性脑卒中的风险，特别是脑梗死[10]。

2.2 神经精神因素 有证据表明急性和慢性精神紧张与缺血性脑卒中相关,精神紧张能增加脑血管疾病的风险,精神紧张可以影响血压反应、大脑内皮细胞、心脏节律等。人们对压力和负面情绪包括抑郁、易怒、敌意与缺血性脑卒中方面的关系了解很少。Jood等[11]通过研究认为生理方面的压力和对紧张的反应可能增加脑卒中的风险。最近的一项Meta分析研究也显示情绪低落、抑郁是脑卒中的危险因素，这些危险因素与脑卒中的发病率和病死率的风险增加相关[12]。

2.3 高血压 高血压是人类常见的疾病之一，它严重影响人类的健康。高血压是缺血性脑卒中常见的危险因素之一,血压的减少与脑卒中再发生的减少相关。高血压的一个特点是外周血管阻力增加，通过减少血管腔直径或者动脉数量，或通过增加动脉的长度均可以增加外周血管阻力。高血压也能引起血管硬化、血管重构、血管内皮功能异常等。来自于高血压的血管损伤可引起动脉粥样硬化，这可能导致小血管受阻、闭塞和脑梗死的发生。

2.4 糖尿病及糖尿病前期 随着发达和发展中国家糖尿病人数的不断增加,糖尿病成为人类最重要的代谢疾病之一。根据国际糖尿病联盟的数据,目前每11个成人中有1人患糖尿病(大约有4.15亿糖尿病患者),到2040年每10个成人中将有1人患糖尿病(大约有6.42亿糖尿病患者)[13]。糖尿病是目前得到确认的缺血性脑卒中的危险因素之一，它能引起不同部位血管病理变化，一旦脑血管直接受到影响患者可能会发生缺血性脑卒中。参与脑卒中发病的机制有以下几种可能，包括血管内皮功能异常、早期的动脉硬化、全身炎症、毛细血管基底膜增厚等。血管内皮是保持血管壁的结构和功能完整性和血管舒缩控制关键的物质。糖尿病人群与血糖正常的人群比较血管容易发生硬化、血管弹性下降，因此容易发生动脉粥样硬化，而且炎症在发展粥样硬化性斑块方面也起着重要的作用。Huxley等[14]对2型糖尿病和房颤相关性的一项Meta分析研究发现糖尿病与房颤风险增加相关，房颤又是血栓栓塞的主要原因，由此可见糖尿病可以增加脑卒中风险。另外，糖尿病前期包括空腹血糖异常、糖耐量减退、糖化血红蛋白异常，比糖尿病流行更广泛。大约有7%的成人有空腹血糖异常或糖耐量减退，糖尿病前期的患者有增加脑血管疾病的风险例如缺血性脑卒中、复发脑卒中等[15]。

2.5 房颤 房颤是最常见的心律失常之一，超过80岁的老年人大约有10%受影响，房颤与临床脑血管事件紧密相关[16]。房颤使缺血性脑卒中的风险大大增加，房颤相关的脑卒中患者有更高的死亡率和发病率。在欧洲预计到2030年大约有1400到1700万患者被诊断为房颤，房颤患者发生缺血性脑卒中的机制可能与心房基质和心房节律相关，房颤的节律与心房结构重建的发生使心房肌趋向于血栓前期状态[17]。而且房颤的短期发作能引起心房心肌损伤,这反过来刺激血栓前期因子释放到内皮表面，继而导致血小板的聚集,这也部分解释了为什么短期的房颤是脑卒中风险因素。

2.6 血脂异常 血脂和缺血性脑卒中的关系复杂,大多数的流行病学研究显示胆固醇和缺血性脑卒中有直接的关系。血脂和缺血性脑卒中的关系随着脑卒中类型有变化,与动脉粥样硬化型关系最密切。升高的胆固醇水平是可以进行干预调控的,如果及时有效治疗高胆固醇血症，预计有16万多例脑卒中能被预防[18]。目前,关于高密度脂蛋白和脑卒中关系仍有一定争论，一些研究认为高密度脂蛋白和脑卒中有相反的关系。一项对前瞻性研究的系统性的回顾发现当每增加10 mg/dl高密度脂蛋白胆固醇，缺血性脑卒中风险大约下降11%～15%[19]。但也有研究显示用增加高密度脂蛋白的药物在缺血性脑卒中方面没有益处[20]。因此，高密度脂蛋白和缺血性脑卒中的关系还有待进一步的研究。

2.7 同型半胱氨酸 20世纪90年代同型半胱氨酸被识别为动脉粥样硬化性血管疾病和高凝状态的危险因素之一。同型半胱氨酸的升高与颈动脉粥样硬化、缺血性脑卒中患者密切相关。年龄增加、男性、吸烟、饮用咖啡、高血压、异常血脂、高肌酐和不合理的饮食是同型半胱氨酸增高的因素,体育锻炼、叶酸和维生素B12水平正常与较低的同型半胱氨酸水平相关。同型半胱氨酸的前体是蛋氨酸,蛋氨酸是通过饮食蛋白的摄取获得的氨基酸。蛋氨酸和同型半胱氨酸相互作用来维持体内几个蛋白质的水平。为满足体内同型半胱氨酸的需要，蛋氨酸通过三磷酸腺苷(Adenosine triphosphate,ATP)的活化作用转为S-腺苷蛋氨酸，S-腺苷蛋氨酸作为细胞内甲基的主要提供者提供甲基后变为S-腺苷同型半胱氨酸，被水解成为同型半胱氨酸。维生素在蛋氨酸和同型半胱氨酸循环中起着重要的作用，同型半胱氨酸的再次甲基化需要维生素B12和叶酸参与。高同型半胱氨酸可引起缺血性脑卒中、动脉血栓形成，相关的机制包括氧化应激、促炎症效应例如表达肿瘤坏死因子α、内皮介导的血小板抑制受损、抑制内皮细胞和血管平滑肌细胞生长等。

2.8 炎症及C反应蛋白 一些传统的血管危险因素与促进炎症的改变相关，包括白细胞活化、在炎症刺激下大脑的血管系统易于形成血栓等。在动脉粥样硬化早期血管壁内可见单核细胞、巨噬细胞等炎症细胞的积聚，后期活化导致斑块破裂、血栓形成，增加脑卒中的风险。包括C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)在内的炎症标志物是缺血性脑卒中的预测因子。C反应蛋白是由肝脏合成的血浆蛋白，它是炎症反应动态、敏感的标志物,可能反应血管疾病的进展。以高灵敏度C反应蛋白水平为炎症状态的指标结合其他的生物标记物，在缺血性脑卒中分层、诊断和预后以及检测治疗效果等方面有一定的临床作用。

2.9 血清铁蛋白 血清铁蛋白浓度可以反映体内铁的含量，研究表明铁蛋白增加与肥胖、代谢综合征、糖尿病相关，铁离子诱导的炎症反应可能有助于增加动脉硬化的风险。血清铁蛋白增加，即铁的增加与缺血性事件相关，脂质过氧化作用、物质的氧化应激的改变可能参与相关的机制。血清铁蛋白的升高与增加的缺血性脑卒中的严重性和预后不佳可能有一定的相关性。

2.10 氧化应激 氧化应激是体内细胞的氧化和抗氧化失衡,随之产生大量的活性氧。活性氧有两方面的作用，一方面在正常的生理过程发挥作用；另一方面与许多疾病发生过程有关。在疾病的发生中过氧化物介导细胞结构破坏，包括脂质、细胞膜、蛋白质和脱氧核糖核酸。脑血管是氧化应激的主要靶组织之一，氧化应激在缺血性脑损伤中起着重要的作用。

3 其他危险因素

除以上介绍的危险因素外,巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、衣原体等感染因素；出凝血系统异常、血小板相关的因子参与、代谢综合征等可能也是潜在的缺血性脑卒中的危险因素。

4 小 结

综上所述，缺血性脑卒中的危险因素包括一些可以干预控制的因素，例如吸烟、情绪异常、高血压、血糖升高、血脂异常、高同型半胱氨酸等，这些危险因素常见但是人们控制这些危险因素不理想，这主要因为人们对这些危险因素认识不充分，所以通过教育人们改变生活方式如戒烟、避免紧张、调整情绪或药物干预来控制血压、血糖、血脂和同型半胱氨酸等对于有效预防缺血性脑卒中具有重要的意义。

[1]Benjamin EJ,Blaha MJ,Chiuve SE,et al.Heart disease and stroke statistics-2017 update:A report from the American Heart Association[J].Circulation,2017,135(10):e146-e603.

[2] Bath PM,Lees KR.Acute stroke[J].BMJ,2000,320(7239):920-923.

[3]Bailey EL,Smith C,Sudlow CL,et al.Pathology of lacunar ischemic stroke in humans-a systematic review[J].Brain Pathol,2012,22(5):583-591.

[4] Warlow C,Sudlow C,Dennis M,et al.Stroke[J].Lancet,2003,362(9391):1211-1224.

[5]Bak S,Gaist D,Sindrup SH,et al.Genetic liability in stroke:a long-term follow-up study of Danish twins[J].Stroke,2002,33(3):769-774.

[6]Jood K,Ladenvall C,Rosengren A,et al.Family history in ischemic stroke before 70 years of age:the Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke[J].Stroke，2005,36(7):1383-1387.

[7]Chauhan G,Debette S.Genetic risk factors for ischemic and hemorrhagic stroke[J].Curr Cardiol Rep,2016,18(12):124.

[8] Murphy SJ,McCullough LD,Smith JM.Stroke in the female: role of biological sex and estrogen[J].ILAR J,2004,45(2):147-159.

[9]Appelros P,Stegmayr B,Terent A.Sex differences in stroke epidemiology:a systematic review[J].Stroke,2009,40(4):1082-1090.

[10]Larsson SC,Akesson A,Wolk A.Healthy diet and lifestyle and risk of stroke in a prospective cohort of women[J].Neurology,2014,83(19):1699-1704.

[11]Jood K,Redfors P,Rosengren A,et al.Self-perceived psychological stress and ischemic stroke:a case-control study[J].BMC Med,2009,7:53.

[12]Pan A,Sun Q,Okereke OI,et al.Depression and risk of stroke morbidity and mortality:A meta-analysis and systematic review[J].JAMA,2011,306(11):1241-1249.

[13]Trikkalinou A,Papazafiropoulou AK,Melidonis A.Type 2 diabetes and quality of life[J].World J Diabetes,2017，8(4):120-129.

[14]Huxley RR,Filion KB,Konety S,et al.Meta-analysis of cohort and case-control studies of type 2 diabetes mellitus and risk of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2011，108(1):56-62.

[15]Mijajlovi MD,Aleksi VM,Terni NM,et al.Role of prediabetes in stroke[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2017，13:259-267.

[16]Patel PA,Ali N,Hogarth A,et al.Management strategies for atrial fibrillation[J].J Res Soc Med,2017,110(1):13-22.

[17]Shahid F,Shantsila E,Lip GY.Recent advances in the understanding and management of atrial fibrillation:a focus on stroke prevention[J].F1000Res,2016,5:2887.

[18]Goldstein LB,Bushnell CD,Adams RJ,et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2011,42(2):517-584.

[19]Amarenco P,Labreuche J,Touboul PJ.High-density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and carotid atherosclerosis:a systematic review[J].Atherosclerosis,2008,196(2):489-496.

[20]Bots ML,Visseren FL,Evans GW,et al.Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia(RADIANCE 2 study):a randomised,double blind trial[J].Lancet,2007,370(9582):153-160.

2017-04-12；

2017-05-30

(1.秦皇岛市第一医院内科,河北 秦皇岛 066000；2.秦皇岛市第一医院胸外科,河北 秦皇岛 066000)

谢永红，E-mail:763865342@qq.com

1003-2754(2017)08-0764-02

R743.3