瘦素对神经退行性病变保护作用的研究进展

余 诚 张 平

南华大学附属南华医院神经内科 衡阳 421000

·综述与讲座·

瘦素对神经退行性病变保护作用的研究进展

余 诚 张 平△

南华大学附属南华医院神经内科 衡阳 421000

瘦素，主要在脂肪组织内合成，其分子量16 KD，瘦素能穿透血脑屏障进入脑组织，并广泛分布于中枢神经系统，可控制摄食、增加能量消耗、调节炎症反应、调节神经内分泌等功能。瘦素可通过调节神经分泌及高级神经功能来发挥神经保护作用。

瘦素；神经保护作用；帕金森病；阿尔兹海默病

瘦素作为激素的功能第一次被报道是在下丘脑作为“饱感信号”，通过与其受体结合激活下丘脑而调节大脑中能量平衡和神经内分泌功能[1]。瘦素及其受体在大脑中广泛表达，包括在腹侧被盖区及中脑多巴胺能神经元[2-3]。瘦素的减少或增多都会导致相关疾病。先天性瘦素缺乏可导致一种罕见的严重的早发性肥胖[4-5]。高水平瘦素可兴奋交感神经，从而控制血压、心率和肝葡萄糖生产，所以选择性瘦素抵抗可能是肥胖和代谢综合征的一个关键机制[6]。瘦素不仅影响下丘脑功能(如饮食、产热，和神经内分泌功能)，也参与调节高级神经的功能，如学习记忆相关的海马突触可塑性[7]。本文将论述瘦素在最常见的两个神经退行性病变疾病(帕金森病、阿尔兹海默病)中的研究进展，现介绍如下。

1 瘦素在帕金森病中的保护作用

帕金森病(PD)是常见的神经退行性疾病。PD的临床表现为运动迟缓，静止性震颤或肌肉强直。其主要病理改变是黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性坏死和路易小体(Lewy’s body，LB)的形成。6-OHDA及MPP +能损伤多巴胺能细胞，被广泛用于制造帕金森的动物模型。在6-羟多巴胺(6-OHDA)损伤多巴胺能细胞的小鼠模型中，瘦素能增加多巴胺神经元存活，反转其不对称行为，恢复纹状体儿茶酚胺水平，同时利用小鼠多巴胺能细胞系MN9D进行体外研究，表明瘦素抑制6-OHDA诱导的多巴胺细胞凋亡[8]。瘦素能通过维持ATP水平和线粒体膜电位(MMP)来对抗MPP +所致神经元SH-SY5Y细胞损伤，并伴随着UCP2表达的增加，表明瘦素通过增加UCP2而维持MMP和ATP水平，对抗MPP +诱导的神经毒性而增加SH-SY5Y细胞存活率[9]。

脑深部电刺激治疗帕金森病的机制是通过增加胃饥饿素、神经肽Y、瘦素而实现[10]。在常规治疗的基础上联合应用瘦素，连续治疗12周后，患者分别进行日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)及简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分，表明瘦素治疗帕金森病具有较好的疗效，能够明显改善帕金森病患者的神经功能，并且不良反应轻微。低水平的瘦素水平与帕金森患者中直立倾斜试验所致的直立性低血压可能相关[11]。然而有趣的是，有文献报道，帕金森患者与正常组相比，外周血浆中的瘦素水平无明显变化[12]。据此推测帕金森患者脑脊液或脑组织中瘦素浓度或瘦素受体数量的改变，是帕金森病的一个重要发病机制。综上所述，瘦素能抑制多巴胺神经元退变，减缓帕金森相关症状的进展，对帕金森病具有潜在的治疗作用。

2 瘦素在阿尔兹海默病中的保护作用

阿尔兹海默病(AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害特征的中枢神经系统病变。阿尔茨海默病特征的病理改变是Aβ被嗜银神经轴索突起包绕形成神经炎性斑、过度磷酸化的微管tau蛋白在神经元内高度螺旋化形成神经原纤维缠结。

瘦素减少转录因子核因子-κB(NF-kappaB)介导的Abeta生成限速酶天冬氨酰蛋白酶β-位点AbetaPP-切割酶1(BACE1)转录，从而减少淀粉样蛋白β的发生，发挥抗阿尔兹海默病的作用[13]。瘦素可通过减少神经元表面的DRMs中的神经节苷脂(GM1)表达，从而抑制抑制Abeta组装[14]。27-OHC处理的SH-SY5Y人类神经母细胞瘤细胞中瘦素的表达降低，致使内质网氧化应激增加，导致β淀粉状蛋白质和磷酸化tau蛋白的积累，表明瘦素具有潜在的抗阿尔兹海默病的作用[15]。此外，在原代神经元培养中，瘦素可以调节神经轴突向外生长，影响突触形态，与行为改善相关，表明瘦素对Aβ的小鼠模型的Aβ靶向治疗具有治疗潜力[16]。瘦素处理的转基因小鼠阿尔兹海默病理模型中，大脑中淀粉样蛋白β(Abeta)显著减少，同时海马的淀粉样蛋白负荷显著减少；瘦素处理的TgCRND8小鼠tau蛋白的磷酸化的显著降低，并在行为学测试中显著优于生理盐水对照组[17]。在基因转染的Aβ沉积的小鼠阿尔兹海默病模型中，瘦素可能通过影响突触，并参与行为学的改变[16]。体内及体外实验表明，外源性增加瘦素水平能减少淀粉样β(Abeta)生产和tau磷酸化[18]。表明瘦素能改变转基因阿尔茨海默病的动物模型的病情，将在推动治疗人类相关疾病安全性和有效性中发挥积极的作用。

肥胖是阿尔兹海默病发病的独立风险因素，而瘦素是调节脂肪组织的重要激素，因而瘦素可作为阿尔兹海默病的一种生物指标，将对仅有前驱症状的临床进展期的阿尔兹海默病提供新的思路[19]。在阿尔茨海默病中，体质量降低可先于智力下降并与疾病严重程度相关[20]。最近的流行病学和人类的研究表明，瘦素可在阿尔兹海默病中发挥重要作用，低体质量与低血浆瘦素水平增加认知功能下降与阿尔兹海默病的发展的风险[21]。然而，并不是所有的研究都发现血浆瘦素水平与阿尔兹海默病及认知下降相关联[22]。相对年轻的阿尔兹海默患者与健康的人群相比，血清中瘦素水平并无明显改变，表明其认知能力下降与血清瘦素水平无关，外周瘦素水平并不在阿尔兹海默病病理演变中发挥作用[23]。在老年轻度认知障碍患者中，血浆瘦素水平与认知功能无相关性[22]。与对照相比，女性阿尔兹海默病受试者中血浆瘦素水平和代谢状态较低，而瘦素受体浓度高，表明在阿尔兹海默患者体内，血浆中可溶性瘦素受体与代谢状态相关，但与认知障碍的程度无关[24]。这些研究之间的差异可能是由于相对较小的样本，或未能考虑锻炼或饮食或其他激素相互作用等混杂因素，脑脊液或脑组织中的瘦素水平可能在疾病的发展过程中起关键作用。

阿尔兹海默患者的脑脊液及海马组织中瘦素水平升高显著，然而，瘦素受体mRNA的水平在阿尔兹海默病脑中降低，这表明在瘦素信号传导的不连续性，退化的神经元细胞内缺乏有效瘦素信号而造成瘦素抵抗，最终导致阿尔茨海默病[25]。也有报道指出，在阿尔兹海默病患者的病情进展过程中，其脑脊液中的瘦素水平无明显变化，但在海马中，瘦素信号传导减少，且瘦素大多锚定在星型角质细胞而非神经元细胞中，表明在阿尔兹海默患者海马中，瘦素信号传导受损[26]。瘦素能激活海马组织中齿状回颗粒细胞纤毛中瘦素受体，减少Aβ沉积，影响成年神经发生和记忆形成，而在阿尔茨海默氏症中海马中瘦素传导受损，导致Aβ沉积而影响，引起阿尔兹海默症患者的认知功能减退[27]。

综上所述，瘦素在神经退行性病变的保护作用逐渐受到重视，将成为一个新的研究热点。瘦素可减少神经元细胞损伤引起的病理改变和行为学改变，特别是在神经退行性疾病中，瘦素传导通路受损所致的瘦素抵抗可作为一个新的突破口，将对推动神经退行性疾病诊疗方案的更新具有重大意义。

[1] Myers MG，Cowley MA，Munzberg H．Mechanisms of leptin action and leptin resistance[J]．Annu Rev Physiol，2008，70：537-56．

[2] Leshan RL，Bjornholm M，Munzberg H，et al．Leptin receptor signaling and action in the central nervous system[J]．Obesity，2006，14(Suppl 5)：208S-212S．

[3] Scott MM，Lachey JL，Sternson SM，et al．Leptin targets in the mouse brain[J]．J Comp Neurol，2009，514(5)：518-532．

[4] Frank S，Heni M，Moss A，et al．Long-term stabilization effects of leptin on brain functions ina leptin-deficient patient[J]．PloS One，2013，8(6)：e65 893．

[5] Wabitsch M，Funcke JB，von Schnurbein J，et al．Severe Early-Onset Obesity Due to Bioinactive Leptin Caused by a p．N103K Mutation in the Leptin Gene[J]．J Clin Endocrinol Metab，2015，100(9)：3 227-3 230．

[6] Enriori PJ，Sinnayah P，Simonds SE，et al．Leptin action in the dorsomedial hypothalamus increases sympathetic tone to brown adipose tissue in spite of systemic leptin resistance．[J]．J Neurosci，2011，31(34)：12 189-12 197．

[7] Moult PR，Cross A，Santos SD，et al．Leptin regulates AMPA receptor trafficking via PTEN inhibition[J]．J Neurosci，2010，30(11)：4 088-4 101．

[8] Weng Z，Signore AP，Gao Y，et al．Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen-activated protein kinase signaling[J]．J Biol Chem，2007，282(47)：34 479-34 491．

[9] Ho PW，Liu HF，Ho JW，et al．Mitochondrial uncoupling protein-2(UCP2)mediates leptin protection against MPP+ toxicity in neuronal cells[J]．Neurotox Res，2010，17(4)：332-343．

[10] Markaki E，Ellul J，Kefalopoulou Z，et al．The role of ghrelin，neuropeptide Y and leptin peptides in weight gain after deep brain stimulation for Parkinson's disease[J]．Stereotact Funct Neurosurg，2012，90(4)：104-112．

[11] Nakamura T，Suzuki M，Okada A，et al．Association of leptin with orthostatic blood pressurechanges in Parkinson's disease[J]．Mov Disord，2016，31(9)：1 417-1 421．

[12] Rocha NP，Scalzo PL，Barbosa IG，et al．Circulating levels of adipokines in Parkinson's disease[J]．J Neurol Sci．，2014，339(1-2)：64-68．

[13] Marwarha G，Raza S，Meiers C，et al．Leptin attenuates BACE1 expression and amyloid-beta genesis via the activation of SIRT1 signaling pathway[J]．Biochim Biophys Acta，2014，1 842(9)：1 587-1 595．

[14] Yamamoto N，Tanida M，Kasahara R，et al．Leptin inhibits amyloid beta-protein fibrillogenesis by decreasing GM1 gangliosides on the neuronal cell surface through PI3K/Akt/mTOR pathway[J]．J Neurochem，2014，131(3)：323-332．

[15] Marwarha G，Dasari B，Ghribi O．Endoplasmic reticulum stress-induced CHOP activation mediates the down-regulation of leptin in human neuroblastoma SH-SY5Y cells treated with theoxysterol 27-hydroxycholesterol[J]．Cell signal，2012，24(2)：484-492．

[16] Perez-Gonzalez R，Alvira-Botero MX，Robayo O，et al．Leptin gene therapy attenuates neuronal damages evoked by amyloid-beta and rescues memory deficits in APP/PS1 mice[J]．Gene Ther，2014，21(3)：298-308．

[17] Greco SJ，Bryan KJ，Sarkar S，et al．Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]．J Alzheimers Dis，2010，19(4)：1 155-1 167．

[18] Marwarha G，Ghribi O．Leptin signaling and Alzheimer's disease[J]．Am J Neurodegener Dis，2012，1(3)：245-265．[19] Magalhaes CA，Carvalho MG，Sousa LP，et al．Leptin in Alzheimer's disease[J]．Clin Chim Acta，2015，450：162-168．

[20] Ishii M．The Role of the Adipocyte Hormone Leptin in Alzheimer's Disease[J]．Keio J Med，2016，65(1)：21．

[21] Littlejohns TJ，Kos K，Henley WE，et al．Serum leptin and risk of cognitive decline in elderly italians[J]．J Alzheimers Dis，2015，44(4)：1 231-1 239．

[22] Oania R，McEvoy LK．Plasma leptin levels are not predictive of dementia in patientswith mild cognitive impairment[J]．Age Ageing，2015，44(1)：53-58．

[23] Teunissen CE，van der Flier WM，Scheltens P，et al．Serum leptin is not altered nor related to cognitive decline inAlzheimer's disease[J]．J Alzheimers Dis，2015， 44(3)：809-813．

[24] Baranowska-Bik A，Bik W，Styczynska M，et al．Plasma leptin levels and free leptin index inwomen with Alzheimer's disease[J]．Neuropeptides，2015，52：73-78．

[25] Bonda DJ，Stone JG，Torres SL，et al．Dysregulation of leptin signaling in Alzheimer disease：evidencefor neuronal leptin resistance[J]．Journal of neurochemistry，2014，128：162-172．

[26] Maioli S，Lodeiro M，Merino-Serrais P，et al．Altera-tions in brain leptin signalling in spite of unchanged CSF leptin levels in Alzheimer's disease[J]．Aging cell，2015，14(1)：122-129．

[27] Whitfield JF，Chiarini A，Dal Pra I，et al．The Possible Roles of the Dentate Granule Cell's Leptin and Other Ciliary Receptors in Alzheimer's Neuropathology[J]．Cells，2015，4(3)：253-274．

(收稿2017-01-08)

国家自然科学基金委员会资助项目(81471310)，衡阳市科学技术发展计划项目(2012KJ62)，南华大学“神经退行性病变”创新团队计划项目

R742.5

A

1673-5110(2017)09-0139-03

△通讯作者：张平，男，副主任医师，E-mail：zhangp-usc@foxmail.com