缺血性和出血性脑卒中病人急性期血压管理

杜明瑶 王运良

解放军第一四八中心医院神经内科，山东 淄博 255300

·综述·

缺血性和出血性脑卒中病人急性期血压管理

杜明瑶 王运良△

解放军第一四八中心医院神经内科，山东 淄博 255300

缺血性脑卒中；出血性脑卒中；血压；急性期

急性缺血性脑卒中(AIS)不适合溶栓的病人给予积极的降低血压(BP)治疗未显示出明显益处。对适合阿替普酶血管内溶栓的病人，溶栓开始前BP>185/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或溶栓后24 h内BP>180/105 mmHg临床预后不良。BP的变化可能与神经功能结果不良有关，并有增加脑梗死出血转化的风险。颅内出血(ICH)病人积极降压不引起明显的脑低灌注和血肿周围缺血，尽管颅内出血病人积极降低BP是安全的，但不能明显改善临床结果。

1 缺血性脑卒中

AIS早期BP升高的处理是目前临床上悬而未决的关键问题，尽管应用抗高血压药物积极降低BP合理，但是否应该早期降压一直存在争议。支持降压者认为能减轻或预防脑水肿及限制梗死的出血转化，而反对者认为，AIS降压引起的缺血半暗带加重缺血中心灶扩大，因这些区域的大脑自动调节功能受到破坏[1]。目前，需要解决的关键问题是AIS后何时开始降压治疗、降压的速度如何把握、降低BP多少及AIS后应用什么样的降压药物最好。

1．1 AIS的BP异常 多数AIS病人表现BP升高，目前还不清楚这是一种代偿机制还是与其他多种因素有关，如疼痛、脱水或慢性疾病等。中国急性卒中试验(CAST)和国际卒中试验(IST)是一种多中心试验，CAST报道AIS最初2 d 75%病人发生收缩压(SBP)升高，25%病人SBP>180 mmHg。而IST报道80%发生BP升高，28%病人SBP>180 mmHg。CAST和IST研究发现被多数实验支持。虽不具有普遍性，但缺血性卒中后BP升高似乎发生在急性早期，数月后降低。研究发现，早期降低SBP 20%～30%与功能恢复有关，在动脉溶栓治疗病人，AIS后早起降低SBP可能与血管再通有关[2]。

最近一项研究发现，卒中后3 h内平均SBP 仅轻度高于发病前水平；另一研究发现，平均SBP高于发病前17.9 mmHg。这些发现与颅内出血(ICH)发病前血压明显增高不同，为卒中后急性期降低BP的风险和益处提出合理的解释[1]。

1．2 AIS的大脑自动调节功能 正常情况下，全身BP发生改变但脑血流维持在一定范围，通过脑自动调节达到平衡。动力性脑血管系统在平均动脉压(MAP)50～150 mmHg变化范围内引起收缩和舒张反应，以维持脑血流稳定，低于调节范围以下发生脑缺血。相反，MAP增高时脑血管发生收缩，血管内皮细胞伸展。血压过高时，脑血管不能发生有效的收缩以对抗高灌注压，而使自动调节失败，引起脑水肿和出血。长期未经治疗的高BP可影响自动调节，AIS损害自动调节功能，尽管对人类和动物研究得出不一致结论，但脑血流更密切反映全身动脉BP。因此，AIS后高BP能维持缺血半暗带灌注，反映了一种代偿或保护性生理反应[3]。

1．3 BP作为AIS的预后指征 目前，对AIS病人BP维持的最佳目标仍然不明，入院时BP过高或过低都可导致预后不良。IST的研究证实，血压增高或降低都是预后不良的独立指征(14 d内死亡或6个月死亡或残疾)，但BP<150 mmHg引起预后不良的发生率最低[4]。前瞻性研究观察900例以上AIS病人也证实，早期和晚期死亡与入院时SBP的U型曲线有关。Vemmos等[5]发现，SBP高于或低于130 mmHg范围10 mmHg以上，1个月或1 a内死亡的相对风险增加，虽这两项研究证实预后不良与SBP的U型曲线有关，但由于对SBP的参照点不同，引起的预后指征不明确。

其他研究也发现SBP与病人结果之间的直接联系。Stead等[6]发现，SBP<155 mmHg较SBP在155～220 mmHg病人90 d内更可能死亡。西欧卒中试验定义首次BP>160/90 mmHg为初始高BP，发现初始BP增高与BP正常病人(SBP 120～160 mmHg，舒张压60～90 mmHg)相比21 d死亡或残疾增加。但Jensen等[7]发现，在调整其他预后因素后，尽管初始BP较高，但降低BP后预后良好的比例减少，降低BP不是预后良好的独立因素，提示入院时高BP可能是其他因素的标志，如卒中严重性或高BP发病前指征，而不能作为独立的预后指征。这些研究仅将入院时BP作为评估结果，国际卒中试验将血流动力学检查与BP改变相结合观察AIS 24 h内BP变化与后期结果之间的联系，发现24 h内SBP升高与神经系统损害及功能不良密切相关，而且降压幅度较大(>75 mmHg)或BP增高25 mmHg以上者预后不良的风险最高。

围绕缺血性卒中病人BP与结果之间的关系存在争议，Ishitsuka等[8]对这种关系评估后发现，发病48 h以上SBP介于144～153 mmHg及以上者神经功能恢复较好的可能性降低，甚至在调整多种混杂因素后也有类似联系，但未发现BP增高能增加神经功能恶化与预后不良之间的联系。

2 AIS的BP管理

多项研究证实，缺血性卒中最初几天，在无药物干预的情况下BP是降低的，而目前的争议是对AIS后是否给予积极药物治疗以降低或升高BP，或是不进行处理，等到BP超过一定的限度才给予治疗。一项研究对比了拉贝洛尔、赖诺普利和安慰剂对卒中包括脑梗死和原发性脑出血(ICH)病人的影响，对BP>160 mmHg者分为2组：急性治疗组BP降低21 mmHg，安慰剂组BP降低11 mmHg，发现2周期间死亡或残疾的主要结果无明显不同。虽然2组间在治疗目标内发生严重不良事件没有增加，但3个月时急性治疗组病死率从20.3%降低到9.7%[9]。急性卒中伴BP升高病人应用血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦降低BP的治疗试验发现，超过25%的病人同时也接受其他抗高血压药物。与安慰剂组相比7 d时SBP降低5 mmHg，6个月时2组间死亡、心肌梗死或卒中复发方面无明显差异，但坎地沙坦组功能不良结果的风险轻度升高[10]。

最近一项中国AIS抗高血压试验(CATIS)对发病48 h内适度降压与14 d时死亡或严重残疾的影响进行评估，病人随机SBP在140～220 mmHg，排除标准包括溶栓、心力衰竭、急性心肌梗死或不稳定型心绞痛、房颤、主动脉夹层、脑血管狭窄、深度昏迷或高血压抵抗。干预组最初24 h内BP目标是SBP降低10%～25%，7 d内达140/90 mmHg。具体方案是血管紧张素转化酶抑制剂作为一线药物，钙通道阻滞剂作为二线药物，利尿药为三线药物，3个月期间2组间死亡和严重残疾无明显差异。提示除非适合溶栓或BP>220/120 mmHg病人需急性降低BP才能改善结果外，如存在其他共病，应根据个体临床情况是否给予降压治疗，但需要大型前瞻性临床试验以确定降压治疗的最佳标准[11]。

对入院前接受抗高BP治疗的AIS病人是否继续使用或停用抗高BP药物也存在争议，研究报道，对以前使用抗高BP药物的AIS病人，在症状发作48 h内分别给予停用或继续以前的抗高BP药物，虽2组间SBP不同，但2周时2组间死亡或残疾的主要结果无差异，虽然提示AIS病人继续使用抗高BP药物是安全的，但应持谨慎态度[12]。

最近对一氧化氮(NO)与卒中的研究发现，无论停用或继续使用的抗BP压药物，对发病6 h内的AIS何ICH病人有某些益处，但对90 d改良的Rankin评分有中性作用[13]。接受硝酸甘油治疗病人的低BP和头痛的发生率高，但在继续使用以前的抗高BP药物者肺炎、吞咽困难、残疾和认知损害发生增多，提示对伴吞咽困难的病人发病1周内不急于降压治疗，再重新或继续使用以前的抗高BP药物时要对吞咽的安全性进行评估。对急性卒中静脉使用抗高BP药物的资料有限，目前仅有两项小样本研究，一项是评估拉贝地尔和尼卡地平在降低MAP与BP的不同变化，接受尼卡地平较接受拉贝地尔的病人在1 h内更可能达到MAP目标。另一项研究发现，尼卡地平治疗组需要逐渐调整剂量和加用其他抗高BP药物辅助治疗。

2．1 溶栓病人的血压管理 尽管对AIS病人的BP管理无明确规定，但某些需要溶栓治疗而BP高于阈值以上的AIS病人，推荐降低BP是合理的。对溶栓后ICH的相关因素评估发现，ICH风险与舒张压升高有关，因此，神经疾病与卒中研究院(NINDS)对入组病例有严格要求，需要BP低于185/110 mmHg，BP目标低于180/105 mmHg并维持24 h以上。一项rt-PA溶栓研究证实，溶栓后24 h内BP升高与3个月时预后不良有关，包括症状性出血、死亡和神经功能残疾，发现溶栓后24 h内SBP介于141～150 mmHg效果最佳[14]。但也有对溶栓剂量与积极降低BP的对照试验提出以下问题：①小剂量(0.6 mg/kg)与标准剂量(0.9 mg/kg)rt-PA能否提供同等益处？② 积极降压(降压目标130～134 mmHg)和目前指南推荐的降压标准(SBP=180 mmHg)相比较有何异同？③小剂量rt-PA能否减少症状性ICH风险？④积极降低BP和rt-PA溶栓能否减少ICH的风险？

目前，AHA/ASA对AIS治疗指南推荐拉贝洛尔和尼卡地平作为一线用药，尽管支持这种推荐的资料有限，Martin等的回顾性研究建议AIS病人接受标准rt-PA溶栓和积极降压治疗，拉贝洛尔为标准治疗，而应用拉贝洛尔加尼卡地平为积极治疗，标准和积极治疗组在3 h内达目标血压同等有效，但积极降压较单用拉贝洛尔者明显缩短住院时间。

2．2 BP变化的影响 BP变化也是AIS病人取得最佳结果的重要检测指标，Stead等[6]对缺血性卒中病人BP变化的影响评估后发现，BP波动的范围大与90 d时死亡风险增加有关。VISTA协作组报道24 h后SBP变化较大与临床预后不良相关，而舒张压变化对临床结果影响很小。对溶栓治疗病人的评估也发现类似结果，发现BP变化与DWI损伤扩大及临床预后不良有关，SBP变化与ICH和死亡呈阳性关系。BP变化也可能由于卒中严重性引起，因此，临床症状加重也可能导致BP改变，目前临床上对AIS病人BP变化的评估采用BP变化指数和任意动脉转换指数作为临床结果的预后指标[15]。

2．2．1 诱发高BP：除对AIS病人BP治疗外，少数研究报道升高BP的益处。Olsen等[9]证实，升高全身BP能恢复脑血流以增加缺血半暗带的脑灌注，但也提示发生脑水肿的风险可能大于益处。某些研究评估应用血管加压素升高全身BP与结果的关系，对症状发作12 h内的AIS病人静注盐酸苯福林将BP升高到一定范围，发现能改善神经缺失症状，对30%～50%病人有效，BP升高数分钟内神经缺损改善。也有研究证实，应用升压药物将MAP升高23%，能减少神经残疾的发生。尽管得出这些阳性结果，但需对缺血性卒中后升高BP的潜在不良反应进行考虑，尤其是ICH和加重脑水肿的风险。另外，应用血管加压药物可引起心律失常和肾功能不全的风险。

2．2．2 颅内血肿：急性ICH病人常表现BP升高，但对最佳治疗方案一直存在争议。从生理学上来说，BP相对低可持续加重低灌注，如果快速降低BP，可发生脑低灌注随后发生脑缺血和加重神经功能缺损。如果BP持续升高，可引起进一步出血或加重脑水肿导致的神经功能缺损。根据目前证据提出的主要临床问题如下：①积极降低BP能否减少血肿扩大的风险；②降低BP能否引起大脑低灌注和缺血；③ICH和高BP病人的最佳降压目标如何。ICH血肿扩大的风险与神经功能缺失有关，研究发现，38%病人24 h内血肿体积扩大，这些病人神经功能缺失更常见。也有研究发现，ICH 24 h内降压达最低目标时约1/3病人血肿扩大减小，72 h血肿减轻[16]。

2．2．3 颅内出血BP异常：ICH时常见BP急剧升高，近70%的病人SBP在发病1 h内>140 mmHg，英国一项研究证实，ICH发病前BP升高，入院或24 h内BP升高病人死亡和严重残疾的风险增加。也发现入院时的低BP与临床结果恶化有关，入院时SBP<100 mmHg，52%病人有早期神经功能减低，在这些病例中，心血管疾病是死亡最常见的原因，而这类病人发病前常伴心衰和冠心病[17]。

2．2．4 血肿周围灌注与脑缺血：ICH的BP升高可能有多种因素，临床认为快速降低BP引起神经功能降低，长期高BP使脑自动调节发生变化，血压降低至调节范围以下导致自动调节失败和脑缺血。早期研究提出，快速降低BP引起脑血流减少，增加血肿周围缺血的风险，但后来的成像技术研究不支持以前的发现。Powers等[18]证实中、小血肿病人快速降低BP 17 mmHg全脑和血肿周围脑血流不发生改变，CT灌注研究提示有足量灌注而无半暗带。Butcher等[12]发现，SBP>180 mmHg的ICH病人快速降低BP<150 mmHg，与180 mmHg组相比血肿周围脑血流的相对变化无明显不同，且BP降低的数值与血肿周围脑血流无关，证实ICH病人快速降低或升高BP不增加血肿周围缺血。

3 颅内出血的BP控制

由于卒中与入院或住院期间的血压升高有关，如在急性期控制BP能改善病人的结果。但由于多数研究样本量小，不足以证明ICH后降压治疗的安全性和有效性。ICH时BP升高可引起血肿扩大和神经功能减退的风险，因此对是否给予积极降压治疗存在争议。一项研究发现，对ICH病人分别降低目标为140 mmHg和180 mmHg，24 h内140 mmHg组血肿扩大的平均比例明显减少[19]。另一研究对SBP>170 mmHg的ICH病人降压治疗的安全性和可行性进行评估发现，最终降压目标为110～140 mmHg组22例病人9例出现降压治疗并发症，提示提示积极降压治疗不是最佳选择[20]。另外，虽积极降压治疗许多病人发生神经功能缺失或严重不良反应，但大型国际试验认为确定选择性血压治疗靶点是安全、可行的，对降压的目标值没有达成共识。

4 存在争议

尽管对脑出血的研究倾注了大量人力和财力，但围绕ICH病人血压治疗领域一直存在争议，主要包括降压引起血肿周围缺血的风险和改善临床结果的最佳血压目标。多数研究对血肿周围缺血进行详细研究，虽个别病人可能有血肿周围脑血流减少和缺血，但总体认为BP降低不因引起明显的血肿周围缺血[21]。多项大型国际试验未证实积极降压与根据指南治疗有明显的神经功能减退，医生有时可能面对脑灌注降低病人，极少数是由血肿周围缺血引起，但需要有完整的临床资料证实。目前针对高BP性ICH和病人BP目标的安全和有效性开展的某些临床试验，但遗憾的是未得出明确答案。虽然试验未显示降压能改善临床结果，但也未证实积极降压带来的任何伤害。积极降压未被当前的文献支持，也可能引起病人症状加重而入住ICU或增加住院时间，从而导致整体费用增加。

5 结论

目前，讨论的问题是急性卒中后超急性期最佳的血压管理，仍未解决的问题是急性卒中后的BP急性升高是一种生理性或保护性反应还是应激反应对脑组织造成的伤害，以及降低BP是否有益。虽然对卒中急性期抗高BP治疗无明确规定，但目前的证据提示，对多数不适合溶栓的AIS病人，在排除其他急性严重并发症，如动脉夹层和心肌梗死，给予抗高BP治疗是安全的，对适合溶栓病人，目前推荐在BP>185/110 mmHg者溶栓前应谨慎降低BP，治疗后24 h应维持BP<180/105 mmHg。降压时应选择快速起效药物，以免BP波动，BP较高或忽高忽低可能与临床预后不良有关，甚至增加梗死出血转化的风险。也应考虑药物对共病、心率和颅内压影响，但还没有大样本对照试验评估那种抗高BP药物具有最佳临床效果。自发性ICH病人常伴BO升高，虽然早期研究提示降低BP增加血肿周围低灌注和缺血的风险，但多数前瞻性研究证实BP降低不引起血肿周围低灌注和缺血。以前资料证实，ICH病人BP升高与血肿扩大有关，某些权威研究证实，积极降压不仅安全而且能减少血肿扩大。

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(收稿2017-03-16)

责任编辑：夏保军

R743．3

A

1673-5110(2017)17-0107-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.036

△通信作者：王运良，男，主任医师，教授，博士生导师。研究方向：脑血管病和神经变性疾病。Email：wangyunliang81@163.com