非典型帕金森病的诊断和治疗

应浩杰 王运良

解放军第一四八中心医院，山东 淄博 255300

·综述·

非典型帕金森病的诊断和治疗

应浩杰 王运良

解放军第一四八中心医院，山东 淄博 255300

非典型帕金森病；诊断；治疗

根据英国脑库的诊断标准，帕金森病的定义为有运动迟缓表现且至少具有下列症状之一：静止性震颤、肌强直和姿势不稳。一旦病人出现帕金森病的症状，医生首先要考虑的问题是病人是否有帕金森病(PD)的常见原因或是非典型性帕金森病(AP)。虽然“非典型”的名称意味着PD的非典型表现，但多种疾病都可引起帕金森病。本文主要对3种特定的散发性非典型性帕金森病——进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)和多系统萎缩(MSA)进行讨论。

PSP、CBD和MSA是不同的病理实体，目前对其发病原因和病理生理缺乏了解，也没有可靠的生物学标志和有效的治疗手段。更重要的是，这3种疾病之间的早期鉴别诊断非常困难。临床病理学发现这3种疾病以及与PD、路易体痴呆、额颞叶变性和阿尔茨海默病(AD)之间常出现误诊。由于PSP、CBD和MSA病人的临床表现与其他经典疾病的表现不一致，而且经典AP表型的病人兼有其他病理学的异常表现，因此使得早期鉴别诊断变得更为复杂。

1 进行性核上性麻痹

PSP是一种神经变性疾病，其特点是对称性帕金森病，表现为垂直性注视麻痹、早期姿势不稳伴向后跌倒、皮层下痴呆、构音障碍和吞咽困难。PSP患病率5/10万，男女同等受累，平均发病年龄63岁，从症状发作到死亡平均7 a，40岁以前发病者还未得到病理学证实。PSP是一种未知原因的Tau病，几乎全为散发，仅有少量家族性病例报道。最常见的突变是MAPT(微管相关蛋白τ)基因突变，全基因组关联研究证实，PSP最常见的风险等位基因是MAPT的单倍型，其病理生理学影响线粒体功能障和氧化应激[1]。

1．1 进行性核上性麻痹的临床表现 PSP的典型特点是对称性和轴性帕金森病，姿势不稳伴典型的向后跌倒，垂直性核上性凝视麻痹和额叶-皮层下痴呆，这种典型表现称为理查森综合征。姿势不稳和跌倒也见于PD病人，但多出现在疾病晚期。PSP的轴性强直引起头部和躯干过伸，少数病人伴头后仰。与PD的屈曲姿势不同，一般无典型的搓丸样非对称性静止性震颤，步幅轻度增大，但无PD的小碎步。PSP冻结足常见，易与MSA混淆。

PSP的体征是垂直注视的核上性麻痹，而后出现水平注视异常。开始眼部运动障碍伴垂直性快速运动，瞬目速度明显减少。眼睑肌张力障碍或眼睑提肌抑制(即所谓的睁眼不能)引起额部肌肉过度活动，在试图睁开眼睑时引起特征性的向上凝视。PSP病人也表现眼球水平性快速向内运动称为方波急跳，而眼前庭反射保留，玩偶眼手法证实核上性注视麻痹[2]。PSP的假性延髓性麻痹伴吞咽困难和构音障碍较PD常见，且出现于疾病早期。伴皮层下痴呆的PSP病人有明显的信息加工和运动执行能力减慢，计划和转换概念困难，情感淡漠和退缩，早期易与抑郁症相混淆。PSP病人常表现言语、动作模仿和额叶释放征表现，常有不计后果的冲动。尽管常出现跌倒，但不听劝告，有时跌坐在椅子上或从座椅上摔出，不能用平衡感缺乏解释。

1．2 进行性核上性麻痹的表型谱 具有典型的PSP表现称为理查森综合征，其次为PSP-帕金森综合征，与PD的早期表现类似，非对称性帕金森病状、静止性震颤、对左旋多巴反应良好。症状发生后平均存活9 a以上。其他表现包括运动不能伴冻结足(PSP-PAGF)、皮质基底节综合征(PSP-CBS)、额叶释放征(PSP-FTD)，进行性非流利性失语，尤其见于PAGF型表现严重的言语和步态冻结。仅在疾病晚期出现特征性眼球运动异常。对这种表型的频度和自然分布还不清楚，目前还不能准确预测PSP异常病理学特点。

1．3 进行性核上性麻痹的研究进展 PSP仍然主要为临床诊断，而MRI的某些异常可作为AP综合征之间鉴别诊断的筛查，但在对病理学证实病人的敏感性和特异性回顾性评估中发现，几乎与临床诊断一致。PSP的MRI最常见表现是中脑萎缩、小脑上脚萎缩。“牵牛花征”和“鸟喙征”的特异性和敏感性各自为50%和68.4%。磁共振功能成像和多巴胺转运体成像(DAT扫描)在所有PD和AP综合征者表现异常，因此对鉴别诊断意义不大。为了与PD鉴别，[123]-碘苯胍[MIBG]和[123]-碘苯胺[IBZM]SPECT成像有一定用途。PD由于节后交感神经去支配表现MIBG异常，PSP则表现正常。而IBZM在所有AP异常，不能将PSP与其他AP疾病相区别，如MSA和CBD。新的诊断方法和生物标志物，如脑脊液蛋白(α-突触核蛋白)仍在研究之中，从这点考虑，神经微丝轻链有可能成为未来用于诊断的生物标志物。

由于PSP是一种与τ蛋白(4个重复τ，4R Tau病)异常积聚相关的Tau病，其病理特点是皮质下结构变性，包括黑质、下丘脑与中脑。在这些区域内有神经纤维缠结，簇状星形胶质细胞是PSP与CBD鉴别的特征性标志之一。

1．4 进行性核上性麻痹的治疗 目前还无有效控制PSP症状及神经保护的药物，治疗建议主要根据小样本、非对照研究而未得到病理学或回顾性研究证实。支持治疗主要从改善吞咽和防止跌到方面考虑，或许能改善存活和提高生活质量。治疗建议如下：(1)试用左旋多巴(逐渐增加到1 g/d)或金刚烷胺(增加到450 mg/d)。(2)局部注射肉毒素治疗提睑肌抑制。(3) 情感淡漠者给予5羟色胺再摄取抑制剂。(4)某些研究应用辅酶Q10显示能改善临床评分和MRI波谱，但需进一步证实。(5)最近研究发现，GSK-3b抑制剂(Tideglusib，Davunetide)无明显效果，但一项研究提出Tideglusib能延缓脑萎缩的速度。(6)支持性治疗，如心理治疗、辅助行走、言语治疗等对进展性吞咽困难有帮助。

2 皮质基底节变性

CBD是一种少见的神经系统变性疾病，特点是进行性非对称性左旋多巴抵抗的帕金森性肌张力障碍，肌痉挛和皮层症状，如运动不能、肢体异己征、皮层感觉丧失等。有关CBD的确切发病率不清，一般认为低于PSP和MSA。男女同等受累，几乎全呈散发，从症状发作到死亡平均8 a。目前认为CBD是一种4R Tau病。

2．1 皮质基底节变性的临床表现 典型CBD表现为非对称性强直，动作过缓常影响一个肢体，也可表现远端刺激-感觉性肌阵挛。50%病人主诉受影响的肢体“有自己的记忆”。临床表现为肢体来回运动，常用手抓住物体试图控制不自主运动。患者早期双眼快速运动，而非PSP病人表现的缓慢运动。

皮层特点包括运动不能，但在疾病晚期由于肢体严重运动迟缓而很难证明是运动不能。病人也常伴感觉缺失，如两点辨别觉、书写困难和实体觉丧失。痴呆是该病的重要成分或作为CBD的主要临床症状。神经心理测试显示额叶执行功能受损伴顶叶功能障碍，与AD相比，其瞬时记忆通常保存完整[3]。CBD诊断标准的敏感性和特异性较低，最近新的诊断标准建议分为不同表型，但没有单独证明，而需要病理学证实。

2．2 皮质基底节变性的表型谱 经典CBD表型(伴皮质症状的非对称性帕金森病)称为皮质基底节综合征(CBS)，但病理学证实的CBD病人可表现为FTD、RS、原发性进行性失语或后部皮质萎缩综合征，而伴其他病理表现的病人，如AD、PSP和FTD可有CBS表现，这种表型患病率的分布特点明显不同。

某些临床表现对可疑CBS病人的诊断有帮助，如对称性双侧CBS提示AD，RS和早期发病的PSP可能有CBD病理学表现，但需进一步证实。不同表型可能代表每一疾病的基本病理学分布，因此更可能反映的是一种疾病谱而不是对表型进行定义，应严格制定临床标准。

2．3 皮质基底节变性的研究进展 CBD的MRI显示非对称性额颞叶萎缩，与PD、PSP和MSA一样，DAT扫描局部异常。糖代谢检查(FDG-PET)和SPECT扫描显示，额顶部脑血流不对称性降低，但在PSP、MSA和PD无此现象。然而，参与FDG-PET研究的病人未得到病理学证实，因此不清楚这种代谢降低的方式能否反映疾病表型或用于病理学预测。CBD的特点是广泛高磷酸化τ蛋白在脑内沉淀，黑质和额顶叶皮层神经元变性。CBD的病理标志是特殊的星形胶质细胞斑块，这是CBD与其他4R Tau病，如PSP的簇状星形胶质细胞聚集相区别的标志[4]。

2．4 皮质基底节变性的治疗 正如PSP那样，多数认为CBD治疗缺乏对照试验，临床资料来自少量病例和非对照试验。在临床实践中，治疗选择限于左旋多巴(最大1 g/d)和金刚烷胺用于治疗帕金森病，如步态不稳；应用丙戊酸钠或左乙拉西坦治疗肌痉挛。尽管未获得满意的结果，但局部注射肉毒素对缓解手部张力障碍有帮助，虽不能使功能恢复，但能缓解手部疼痛。目前还无应用胆碱能抑制剂治疗CBD的临床试验；早期治疗言语障碍、辅助行走装置和坐轮椅防止跌倒等对病人有益。

3 多系统萎缩

MSA也是一种神经变性疾病，特点是自主神经功能障碍、帕金森病或小脑征。MSA-帕金森病(MSA-P)的特点是以帕金森和自主功能障碍表现为主，而MSA-小脑型(MSA-C)是自主功能障碍伴小脑征状，但在疾病进展过程中，MSA-P和MSA-C都常发生小脑征状。

3．1 多系统萎缩的临床特点

3．1．1 运动症状：尽管有非对称性症状的描述，但MSA的帕金森病状常表现对称性。MSA很少有经典的搓丸样震颤，多表现为急速的多个微小痉挛，提示病变在皮层。MSA可发生颈部肌肉局部肌张力障碍，颈部固定于前倾或侧倾方式并伴疼痛，也可表现局部声带肌障碍或躯干肌节段性肌张力障碍，引起躯干侧屈(Pisa征)或前屈。50%病人影响锥体束伴反射亢进和巴宾斯基征阳性，但在诊断时对明显和严重的痉挛应提出质疑。小脑征包括快速追逐动作、眼球震颤、构音障碍、吞咽困难和共济失调[5]。

3．1．2 自主神经障碍：自主神经功能障碍是诊断MSA的主要临床特点，多数病人在出现直立性低血压之前发生泌尿生殖系统功能障碍，97%病人在尿道症状前有勃起障碍，48%病人以勃起障碍为首发症状。对女性病人来说，由于缺乏性功能障碍的资料因此很难评估。

直立性低血压的发生较泌尿生殖障碍少见，直立性低血压的症状，如晕厥、姿势性头晕、颈肩部疼痛(所谓的衣架样疼痛)是由于脑和肌肉低灌注引起。临床诊断可能的MSA需要站立3 min后收缩压至少降低30 mmHg或舒张压至少降低15 mmHg。

呼吸道症状，如喘鸣、睡眠相关的呼吸障碍和呼吸功能不全是MSA的部分临床表现。深吸气症状和无意识喘息在临床常见。吸气性喘鸣，尤其夜间常由于喉展肌麻痹，也可能为声带张力障碍引起。吸气性喘鸣占MSA病人的9%～69%，较常见的特发性睡眠呼吸暂停预后差，中枢性睡眠呼吸暂停不常见，但晚期可发生。

3．1．3 其他临床表现和预警信号：睡眠行为紊乱(RBD)在MSA多见，与自主神经功能紊乱一起代表多数MSA病人一种运动阶段，应警惕诊断。PD也发生RBD，但不常见，PSP罕有RBD。早起跌倒和姿势不稳也见于PSP，也可能是MSA特点，二者难以鉴别。详细的眼运动异常检查和早期额叶皮层下功能障碍常见于PSP，而不见于MSA，对诊断有帮助。

口面自发性张力障碍或在左旋多巴开始治疗期间发生，是MSA诊断的预警信号，PSP和CBD病人极少发生。此外，MSA常有雷诺现象。MSA早期严重的冻结步态与PSP很难鉴别，尤其伴PAGE表型。

不支持MSA的临床特点包括早期痴呆、幻觉、早期扫视运动缓慢、临床严重的神经病变、发病年龄>75岁、脑影像学过度白质改变。尤其是关于痴呆，不支持MSA诊断，但也有日益增多的证据提示MSA可有认知损害，主要为额叶执行功能障碍。坦白地讲，早期以痴呆为主要表现者应考虑其他诊断。

3．2 多系统萎缩的研究进展 心血管自主功能试验可用以检查早期自主功能障碍，PD病人也可异常，但在症状发生2～3 a内出现严重自主功能异常者异常者多考虑MSA。

MRI检查发现小脑中脚(MCP)和脑桥变性在轴性MRI切片上引起脑桥明显的十字征，称为“十字面包征”，但这并非是MSA的特殊表现。可表现壳核萎缩伴低密度和壳核边缘血管样间隙高密度，小脑萎缩和MCP高密度。在一项MSA确诊病例的研究中，仅50%发生壳核萎缩和25%壳核边缘高密度影。MCP高密度见于50% MSA病人，58.3%病人有十字面包征。这些发现提示需更好和更新的MRI技术以改善敏感性，并应用特殊的生物标志物监测疾病进展。从功能成像考虑，DAT扫描在MSA、PSP和PD全为异常，PD由于节后交感神经去支配MIBG闪烁扫描异常，而MSA正常。IBZM SPECT在PD正常，而MSA异常(也见于PSP和CBD)。FDG-PET显示壳核、脑桥和小脑代谢降低，可作为诊断MSA的附加标准[6]。

脑脊液(CSF)特异蛋白是未来有用的生物标志，研究发现CSF平均α-突触核蛋白，而非全部τ和Aβ42浓度在MSA与PD不同，敏感性90%，特异性71%。Flt3配体，一种CNS发挥神经营养和抗凋亡作用的细胞因子在MSA和PD之间也有不同，其敏感性99%，特异性95%。但在最近研究中未得到证实，需进一步研究。

MSA是与α-共核蛋白病有关的神经变性疾病家族的不同成员，由于少突胶质细胞内胞质α-突触核蛋白异常阳性，称为胶质细胞内涵物，主要见于基底节、小脑结构和运动皮层。神经病理学检查显示黑质或橄榄脑桥小脑系统明显异常，显微镜检查与严重神经元丧失、胶质增生、白质苍白化和轴突变性有关[7]。

3．3 多系统萎缩的治疗 目前对MSA仅为对症治疗。多数MSA病人对左旋多巴或多巴激动剂有效，但对头颈肌张力障碍效果不满意，可加重姿势性低血压。金刚烷胺对步态障碍有帮助。对体位性低血压可夜间睡眠抬高床头、高盐膳食、穿弹力袜等，药物治疗包括氟氢可的松、米多君(α1受体激动剂)、溴吡斯的明和屈昔多巴对餐后低血压有效。对泌尿生殖系统障碍者，尿液动力学评估以确定膀胱功能障碍，奥昔布宁对神经源性膀胱有帮助，大量残余尿者给予间歇导尿，加压素对夜间多尿有帮助。昔多芬由于治疗勃起障碍，但明显加重姿势性低血压。海绵体注射前列腺素E、罂粟碱有效而不加重低血压。最近研究报道，应用雷沙吉兰和利福平对MSA有效，神经保护和疾病修饰治疗，如静注免疫球蛋白和动、静注自体干细胞显示满意效果，但需进一步证实。针对α-syn靶源性抗体的治疗计划正在研究之中[8]。

临床病理学研究证实，误诊主要发生于PD与AP和其他疾病，如FTD、AD之间，在缺乏可靠的生物标志物的情况下，临床特点和预警信号有助于这些疾病的区别。然而，某些其他疾病可能模拟经典PSP、CBD和MSA表型，随着医学遗传学研究进展，类似疾病发现增多，如PGRN、C90RF72和MAPT突变可有RS或CBS表型的表现，而脊髓小脑共济失调和脆性X相关震颤-共济失调综合征可能与MSA相混淆，特发性和遗传性朊蛋白病以及线粒体和某些神经代谢疾病，如戈谢病、尼曼匹克症C型、脑腱黄瘤病等可表现AP表型。因此，发病年龄、进展速度、相关临床特点和详细体格检查对具体疾病诊断有所帮助。

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(收稿2017-05-23)

责任编辑：张喜民

R742.5

A

1673-5110(2017)17-0114-03

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.17.038

应浩杰(1978-)，男，本科，主治医师。研究方向：普外疾病并发症与内科疾病的关系。Email：yhj780528@163.com