美罗培南致药物性肝损伤1例

吴玉婷（泰州市人民医院药学部，江苏 泰州 225300）

美罗培南致药物性肝损伤1例

吴玉婷（泰州市人民医院药学部，江苏 泰州 225300）

1例85岁男性患者，诊断为重症肺炎合并I型呼吸衰竭。给予美罗培南（1.0 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治疗，出现转氨酶急速升高，考虑为药物性肝损伤。临床药师对患者进行药学监护，详细排查患者正在使用的药物，探讨可能药物与不良反应的关联性，考虑为美罗培南导致的药物性肝损害，与临床医生积极沟通停用该药物，给予护肝治疗，并加强对患者肝功能的监护，最终患者好转出科。

美罗培南；药物性肝损伤；药学监护

1 临床资料

患者，男性，85岁，主因活动后胸闷、气短加重，伴发热3 d于2015年10月25日入院。11月16日夜间22：00出现血压下降、胸闷、气短、喘憋加重，脉氧饱和度低，转入ICU。血气分析：PH 7.45，PCO227.5 mm Hg，PO250.9 mm Hg；WBC 7.68 × 109·L-1，N% 93.0%，PCT 0.48 ng·mL-1，AST 29 IU·L-1，ALT 27 IU·L-1，尿素42.03 mmol·L-1、肌酐145.0 μmol·L-1。诊断：重症肺炎，I型呼吸衰竭。根据患者病情，11月17日给予莫西沙星联合氨曲南抗感染治疗，同时给予比索洛尔、兰索拉唑等辅助治疗。11月20日生化ALT 28 IU·L-1，AST 41 IU·L-1。11月21日患者间断低热，行床旁胸片示右肺感染较前加重，停用莫西沙星、氨曲南，改为美罗培南（深圳市海滨制药有限公司，批号：9150910118）。11月25日生化ALT 209 IU·L-1，AST 351 IU·L-1，转氨酶升高。药师考虑为药物性肝损伤，比索洛尔、兰索拉唑和美罗培南都可能引起，建议停用，医师部分采纳，停用比索洛尔，给予硫普罗宁保肝。11月28日肝功能示：ALT 161 IU·L-1，AST 288 IU·L-1，停用兰索拉唑，加用多烯磷脂酰胆碱保肝。11月29日生化：ALT 191 IU·L-1，AST 334 IU·L-1。12月1日肝功能ALT 219 IU·L-1，AST 306 IU·L-1。12月2日痰培养两次回报铜绿假单胞菌，美罗培南耐药、哌拉西林他唑巴坦敏感，停用美罗培南，更换为哌拉西林他唑巴坦，12月3日生化ALT 138 IU·L-1，AST 99 IU·L-1，加用复方二氯醋酸二异丙胺保肝。12月7日复查肝功能ALT 79 IU·L-1，AST 60 IU·L-1，12月12日生化ALT 45 IU·L-1，AST 28 IU·L-1，后逐渐恢复正常，最终患者好转出科。

2 讨论

2.1 美罗培南致药物性肝损伤判定依据

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）为排他性诊断， 《药物性肝损伤诊治指南》[1]对于疑似病例建议采用因果关系评分表（RUCAM）量化评分系统。从用药至病发时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其余病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行量化评分，分为极有可能（＞ 8分）、很可能（6 ～ 8分）、可能（3 ～ 5分）、可能无关（1 ～ 2分）和无关（≤0分）5个等级。该患者无肝脏基础疾病，相关肝脏病毒学检查和自身免疫性肝病抗体均为阴性。虽然严重感染时也可造成肝脏毒性反应，但患者当时感染相对稳定，无加重表现，据此不能排除转氨酶升高与药物使用无关。而且患者药物性肝损伤出现与美罗培南有合理的时间关系，符合药品已知不良反应类型，能够除外其他药物导致的肝损伤，患者未再次使用美罗培南，RUCAM评分为7分（很可能），依据如下：1）美罗培南与肝损伤出现有合理性时间关系。患者使用美罗培南前肝酶正常，随着治疗的进展，ALT与AST进行性升高，ALT比AST的肝脏特异性更强，ALT最高达到219 IU·L-1＞5最大上限（ULN），且停用美罗培南后肝酶指标下降迅速，停药5 d后下降幅度超80%，停药10 d后基本恢复正常水平。从时间上看，美罗培南所致药物性肝损伤可能性极大。首次用药出现肝损伤的潜伏期一般在5 ～ 90 d内，如果停药后几天临床表现消失而转氨酶1周内下降超50%以上，则对DILI诊断十分有意义[2]。2）符合美罗培南已知的不良反应类型，美罗培南已知不良反应包括AST升高、ALT升高、ALP升高、肝功能障碍、肝衰竭等。查阅国内期刊数据库，截止至2016年9月，美罗培南有5例静脉给药导致肝损伤的报道，国外未查找到直接报道案例。2007年Almyroudis等[3]对6154例大样本研究结果显示，美罗培南所致肝损伤的发生率略高于亚胺培南，ALT升高美罗培南为5.20%。文献佐证肝损伤符合该药已知的不良反应类型。3）排除其他药物引起药物性肝损伤。患者入ICU时肝功能各项指标均正常。11月25日发现转氨酶明显升高后，临床药师对患者正在使用的药品进行整理，列出可能引起肝损的药物：盐酸莫西沙星氯化钠注射液、注射用兰索拉唑、富马酸比索洛尔片、注射用美罗培南。近年来国内外均有莫西沙星致肝损伤的报道。国外报道莫西沙星致肝损伤发生率为0.1% ～ 7.3%[4]。患者在ICU莫西沙星治疗5 d，停药4 d后发现肝酶升高，莫西沙星半衰期为12 h，一般5个t1/2后才能代谢完全。文献报道莫西沙星所致肝损伤一般在用药后5 ～ 10 d出现，也有停药后5 ～ 30 d出现迟发性肝损伤的个例报道[5]，翻查患者用药史，转科前已用莫西沙星15 d，肝功能正常，综合评定RUCAM评分为5分（可能）。患者既往服用过质子泵抑制剂，无明显不良反应。11月28日停用兰索拉唑肝酶仍上升，查阅国内期刊数据库兰索拉唑、比索洛尔均未见相关肝损伤报道，比索洛尔11月26日停药后转氨酶仍高，由此可排除。

2.2 药物引起肝损伤可能的机制分析

美罗培南主要的排泄通道为肾脏，胆管排泄仅为2%，经过12 h的代谢后，约有70%的药物以原形从尿中排泄[6]。随着其年龄增加，肝肾功能逐渐减退，可影响药物经肾脏的排泄，加上组织器官功能减退，靶器官对部分药物敏感性增高，均可能诱发ADR的发生。尤其对于高龄老人，高龄老年患者个体差异大，用药增多，多种药物同时摄入加重肝脏代谢负担，协同导致肝脏损伤。临床实验证明，对于慢性肾功能不全患者，尤其是出现少尿或无尿时，其药物t1/2明显延长，血药浓度增加，ADR风险增加[7]。该患者肌酐145.0 μmol·L-1，高龄85岁，以EPI公式计算出肌酐清除率Ccr为37.56 mL·min-1，美罗培南1.0 g，q 8 h，一直未调整剂量或给药时间，临床药师建议调整为1.0 g，q 12 h。考虑患者发生肝损伤可能与高龄、肾脏代谢障碍有关，再加上剂量未作调整，t1/2延长，血药浓度高，从而引发不良反应。

也有文献提到β-内酰胺类抗菌药物引起肝损伤的机制主要由免疫反应所致[8]，常伴有嗜酸性粒细胞升高。但该例患者的外周血嗜酸性粒细胞并无明显变化，所以是否由免疫反应所致，尚有待进一步探究。

患者两次痰培养结果示铜绿假单胞菌，为革兰阴性菌。当革兰阴性菌死亡后，其细胞壁中脂多糖成分内毒素将释放。肝脏固定的巨噬细胞对正常人的内毒素解毒至关重要，但大量的内毒素可引起吞噬细胞过度活化和吞噬功能低下，介导并加剧内毒素血症所致的肝损伤[9]。因此，临床药师认为患者的肝功能异常也可能与抗菌药物快速杀死细菌所致内毒素的释放有关。

2.3 肝功能异常的治疗对策

DILI原则上应立即停用肝损药物。本例患者12月2日药敏结果提示对美罗培南耐药、哌拉西林他唑巴坦敏感，改用哌拉西林他唑巴坦治疗5 d后患者肝功能明显好转。另外，相关指南[1]不推荐2种以上保肝抗炎药物联用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。该患者先后给予硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱和复方二氯醋酸二异丙胺3种保肝药，药师认为此三联用药方案欠妥。

综上，通过本次病例，对于药源性肝损害，除药物自身因素外，对患者年龄、伴发疾病、肝肾功能、多种药物联用等个体化因素都必须综合考虑，治疗过程中要严密监测肝功能指标，必要时使用护肝药物。临床药师认为本例患者高龄且肾功能差可能是诱发肝损伤的主要原因，对于高龄或合并肝、肾功能不全患者，应适当减少给药剂量或延长给药间隔。

[参考文献]

[1] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志，2015，23（11）：810-820.

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[3] Almyroudis NG, Sutton DA, Lindent P,et al. Zygomycosis in solid organ transplant recipients in a tertiary transplant center and review of the literature[J]. Am J Transplant, 2006, 6(10): 2365-2374.

[4] 贾王平，郭代红，朱曼，等.莫西沙星相关性肝损害及血细胞减少的自动检测研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（5）：306-309.

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[6] Sweetman SC. Martindale: The Complete Drug Reference[M]. Thirty-sixth edition.The Pharmaceutical Press, 2009: 297.

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[8] 计倩，张忠元.美罗培南致药物性肝损伤2例[J].医药导报，2016，35（1）：102-103.

[9] 齐海宇，肖红丽，阴赪宏，等.内毒素血症急性肝损伤的特点及致病机制[J].中国中西医结合急救杂志，2014，21（2）：144-146.

One case of drug-induced liver injury caused by meropenem

WU Yu-ting(Taizhou People's Hospital, Taizhou 225300, China)

One 85-year-old male patient was suffered from severe pneumonia complicated with type I respiratory failure. After given meropenem (1.0 g, q 8 h, ivgtt) anti-infective treatment, his transaminase rapidly rose, which was considered as drug-induced liver injury. Clinical pharmacists took pharmaceutical care on the patient, investigated the used drugs for the patient in detail, and discussed the relationship between the possible drugs and adverse reactions. Clinical pharmacists considered the liver injury was induced by meropenem. Consequently, meropenem was stopped, and liver protection therapy was given. Besides, clinical pharmacists also strengthened the monitoring of liver function. Finally, the patient was discharged with a good health condition.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)01 – 0066 –03

2016-09-28

2016-11-28）

吴玉婷，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：353715088@qq.com