1例未成年结核性胸膜炎患者使用喹诺酮类药物的药学监护

淳于柳爽，王东晓，管希周，朱 曼，裴 斐，王伟兰，汤智慧，蔡 乐（.解放军总医院药品供应中心，北京

100853；2.泰安市中心医院药学部，山东 泰安 271000；3.解放军总医院呼吸内科，北京 100853）

·临床药师园地·

1例未成年结核性胸膜炎患者使用喹诺酮类药物的药学监护

淳于柳爽1,2，王东晓1，管希周3，朱 曼1，裴 斐1，王伟兰1，汤智慧1，蔡 乐1（1.解放军总医院药品供应中心，北京

100853；2.泰安市中心医院药学部，山东 泰安 271000；3.解放军总医院呼吸内科，北京 100853）

1例16岁男性患者，入院诊断为结核性胸膜炎，既往服用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺抗结核治疗2个月，疗效欠佳，入院后结核专科医院会诊给予异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗结核治疗。该患者未满18岁，考虑到喹诺酮类药物的关节软骨损害，入院第8天，药师建议停用莫西沙星，医生采纳。后患者仍感乏力明显，体温维持在37.2 ～37.3 ℃，结核专科医院再次会诊仍建议加用喹诺酮类药物。药师积极查阅相关文献，解析喹诺酮类药物的软骨毒性、在抗结核治疗中的地位及其在青少年患者中的用药安全性。结合该患者个体特点，协同医生分析其应用喹诺酮类药物的获益与风险，并详细告知患者及其家长。入院第14天，患者家长签署知情同意书后给予异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+莫西沙星+阿米卡星抗结核治疗方案，入院第17天出院。药师继续随访5个月，患者坚持规律服药，无相关不良反应发生，目前继续随访中。

喹诺酮类；莫西沙星；肺结核；药学监护

氟喹诺酮类药物因其组织浓度高、细胞穿透力强以及生物利用度高被广泛应用于各种细菌感染，而且具有半衰期长、口服吸收良好、耐受性好、抗菌谱广等优点。该药可快速抑制细菌DNA的合成起到杀菌效果，主要作用于拓扑异构酶Ⅱ，还包括DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，使其对细菌具有高选择性和低不良反应。临床主要用于治疗泌尿生殖系统感染、呼吸系统感染、肠道感染与伤寒。主要的不良反应有胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、心脏毒性、软骨损害、跟腱炎等。笔者通过对1例16岁结核性胸膜炎患者应用喹诺酮类药物的药学监护，探讨喹诺酮类药物在抗结核治疗中的地位、青少年及儿童应用喹诺酮类药物的指征及安全性，以期为临床药学服务提供参考。

1 病例概况

患者，男性，16岁，主因咳嗽、发热3个月余，于2016年4月29日入院。患者3个月前无诱因出现咳嗽，未引起重视，2016年2月11日因出现胸闷、发热，体温最高达39 ℃，伴夜间盗汗，无鼻塞、流涕、喷嚏，无胸痛、心慌、心前区不适等症状；胸部X线检查未见明显异常，2016年2月16日胸部CT检查示：右侧胸腔积液；2月18日胸腔B超发现胸水增至7.8 cm，给予胸腔穿刺置管引流治疗，共引流胸水约1300 mL，胸水化验为渗出液；考虑“结核性渗出性胸膜炎”；给予“异烟肼（0.3 g，qd，po）、利福平（0.6 g，qd，po）、吡嗪酰胺（0.5 g，tid，po）”抗结核治疗；于当地住院治疗半个月后复查胸腔B超提示胸腔积液减少，患者体温、咳嗽症状改善，遂出院继续口服抗结核药物，并每半月复查一次胸腔B超。1个月前出现咯血丝痰1次，量极少。于2016年4月26日复查胸部CT提示右侧包裹性胸腔积液较前进展，服药期间多次血生化提示尿酸增高，为进一步诊治收入院。扁桃体部分切除术后10年，无高血压、糖尿病等基础疾病，否认药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史。

入院查体：T 37.2 ℃，P 77次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：174 cm，体重：62 kg，体表面积：1.70 m2。发育正常，营养良好，神志清醒，查体合作。胸廓正常无畸形，胸骨无叩痛。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常。左肺叩诊清音，右肺叩诊浊音，呼吸规整，左肺呼吸音清，右肺呼吸音减低，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，心、腹查体未见明显异常。

辅助检查：2016年4月29日血生化：血尿酸637.8 μmol·L-1，血钾3.30 mmol·L-1。

入院诊断：胸腔积液性质待查，结核性胸膜炎？

2 治疗经过及药学监护

该患者外院诊断为“结核性胸膜炎”，入院后请结核专科医院会诊，按其建议给予异烟肼片（0.3 g，qd）+利福喷丁胶囊（0.6 g，bid）+吡嗪酰胺（0.5 g，tid）+盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd）+硫酸阿米卡星（0.4 g，qd）抗结核治疗，同时给予苯溴马隆片（50 mg，qd）促进尿酸排泄，胸腺五肽注射液（10 mg，im，qd）增强免疫力。入院第7天，药师发现患者年龄16岁，不满18岁，考虑喹诺酮类药物说明书明确建议“禁用于18岁以下未成年人”，遂建议停用盐酸莫西沙星氯化钠注射液，医生采纳建议，于第8天停用莫西沙星。复查结核相关指标示T-spot：抗原A：123 SFC↑，抗原B：191 SFC↑，患者诉整体感觉较入院前好转，但仍有乏力感、午后低热，体温维持在37 ～37.2℃，于入院第12天再次请结核专科医院会诊，建议加用莫西沙星片（0.4 g，qd）或左氧氟沙星片（0.5 g，qd）；同时加强护肝、对症治疗，定期复查。

患者为未成年人，因病情需要、结核专科医院多次会诊建议加用喹诺酮类药物，存在明显治疗矛盾和风险。药师迅速查阅相关文献资料，结合患者病情及个体特点深入解析喹诺酮类药物的相关软骨毒性、抗结核治疗地位及其用药安全性，与医生反复探讨、权衡治疗利弊。入院第14天，药师协同医师向患者及其家长详细讲解目前喹诺酮类药物在未成年患者中的使用争议、使用喹诺酮类药物的可能获益、不良反应及注意事项。患者家长于当天签属喹诺酮类药物使用知情同意书，给予加用盐酸莫西沙星片（0.4 g，qd）+复方益肝灵胶囊（0.6 g，tid）。此后患者自诉乏力症状较前略改善，药师加强每日对患者的药学监护，未出现关节痛、关节炎、步态变化等异常表现，共住院17天出院，院外继续口服抗结核药物。

药师对该患者定期进行随访，每月与患者及家长电话沟通，重点关注患者是否规律用药、症状改善情况、肝功能监测及潜在骨骼、关节损害等。至今已连续随访5个月，患者坚持规律服药，无明显乏力、盗汗，无发热，未出现疼痛、行走困难、关节炎等。每月监测血生化，未见明显异常。药师继续随访中。

3 讨论

3.1 喹诺酮类药物的软骨损害

喹诺酮类药物的不良反应主要包括胃肠道反应、中枢神经系统反应和皮肤反应，其程度通常轻微且具有可逆性。但动物（beagle犬和大鼠）实验表明，喹诺酮类药物可使幼龄动物的关节软骨损伤，故《新编药物学》、《中华人民共和国药典临床用药须知》均明确指出：喹诺酮类药物可影响软骨发育，孕妇、未成年人、儿童应慎用[1]；喹诺酮类药物“在小儿、18岁以下青少年、孕妇、乳汁中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下未成年人”[2]。同时，左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星等药品说明书中也明确标明该类药物应“禁用于18岁以下儿童”。

目前氟喹诺酮类药物致软骨损害的机制尚未明确。但动物实验研究表明，不同种类、不同年龄的动物对喹诺酮类药物关节毒性的敏感性不同，不同喹诺酮类药物的关节毒性、对不同关节的影响程度也不同，其中犬类、膝关节最敏感、且年龄越小越敏感[2]。针对其致软骨损害的可能机制，存在以下假说：①干扰软骨基质成分如氨基葡萄糖、胶原、蛋白质等的合成与分化，并呈浓度或剂量依赖性；②破坏DNA结构，抑制胶原纤维合成，使其合成代谢分化障碍，从而使软骨细胞发生退行性病变与坏死，使线粒体和内质网肿胀。由于胶原纤维的减少和断裂，在压力作用下可产生裂痕，出现关节软骨表面溃疡、糜烂。表现为疼痛、行走困难，活动受限[3]；③可聚集于软骨细胞内与Ca2+和Mg2+螯合，抑制软骨细胞对Ⅱ型胶原纤维的黏附螯合Ca2+和Mg2+而致软骨损害[2]。

该患者入院第2天给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd，ivgtt），药师于入院第7天发现其年龄为16岁，未满18岁，为避免潜在软骨、关节损害，建议停用莫西沙星。医生采纳建议，于入院第8天停用。

3.2 喹诺酮类药物在抗结核治疗中的地位

该患者结核性胸膜炎诊断明确，院外行异烟肼+利福平+吡嗪酰胺抗结核治疗2个月余，复查胸部CT提示右侧包裹性胸腔积液较前进展，考虑存在耐药结核菌感染的可能。结核专科医院2次会诊，均建议给予异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+阿米卡星+盐酸莫西沙星（或左氧氟沙星）抗结核治疗。

根据我国《肺结核诊断和治疗指南》，抗结核治疗应坚持“早期、规律、全程、适量、联合”[4]的治疗原则，一线治疗药物包括利福平（RFP）、异烟肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB），氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。推荐初治肺结核的治疗方案为：强化期2个月/巩固期4个月，即INH+RFP+PZA+EMB 2个月，再INH+RFP+EMB 4个月。

二线抗结核药物包括氨基糖苷类阿米卡星（AMK）和多肽类卷曲霉素（CPM）等、硫胺类乙硫异烟胺（1314TH）和丙硫异烟胺、氟喹诺酮类氧氟沙星（OFLX）和左氧氟沙星（LVFX）等、环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、利福布丁（RBT）、异烟肼对氨基水杨酸盐（PSNZ），主要用于耐多药肺结核（MDR-TB）的治疗。WHO推荐：未获得（或缺乏）药敏试验结果但临床考虑为MDR-TB时，可以使用强化期AMK（或CPM+TH+PZA+OFLX联合，巩固期使用TH+OFLX联合。强化期≥3个月，巩固期≥18个月，总疗程≥21个月[4]。青少年结核病的治疗遵循原则与成人相同[5]。建议青少年和年龄较大的儿童（体重＞25 kg）采用成人剂量进行治疗。

研究表明，氟喹诺酮类药物与耐药结核治愈率有显著相关性，高代氟喹诺酮类药物如莫西沙星、LVFX较OFLX效果更佳[6]。对结核分枝杆菌临床分离株对OFLX、LVFX和莫西沙星的敏感性研究表明，163株临床分离菌株中OFLX耐药菌株占35.6%，MDR-TB菌株中，OFLX耐药率为73.5%，LVFX耐药率超过一半，而所有菌株的莫西沙星MIC值均≤1 μg·mL-1[7]。

分析该患者未行结核菌药敏实验，但院外抗结核治疗2个月余病情进展，临床考虑为耐药结核菌感染；且其体重62 kg（＞25 kg），结合上述指南、文献报道，评价INH+利福喷丁+PZA+AMK+盐酸莫西沙星抗结核治疗方案合理，同时考虑其尿酸升高为吡嗪酰胺相关不良反应，建议继续给予苯溴马隆降低血尿酸，但仍需关注喹诺酮类药物的用药安全性。

3.3 喹诺酮类药物在儿童与青少年中的用药安全性

该患者为16岁青少年，因治疗要求需加用莫西沙星抗结核治疗，存在一定的用药风险。药师就喹诺酮类药物在儿童与青少年中的用药安全性问题积极展开调研，发现国内少见相关实验研究。WHO建议，对于儿童志贺菌性痢疾推荐首选磺胺甲，也可以使用萘啶酸或氨苄西林；马丁代尔药物大典中提到，由于氟喹诺酮类药物的潜在毒性，对儿童和孕妇来说是禁忌药物，但是有证据显示，环丙沙星或氧氟沙星能成功治愈多重耐药的儿童患者[8-9]。目前喹诺酮类药物在国内儿科的临床应用主要包括细菌性痢疾、多重耐药伤寒、囊性纤维变性等。

2009年拜耳制药应美国食品药品监督管理局要求，对环丙沙星的儿童用药安全性进行了试验，共纳入了684例1 ～ 17岁泌尿道感染合并肾盂肾炎的患者，分别给予环丙沙星（335例）、头孢菌素类药物（349例）治疗11 d，6周和1年后环丙沙星组出现关节病的概率分别为9.3%、13.7%，头孢菌素组分别为6.0%、9.5%，其中美国儿童发生关节不良反应的概率最高[3]。有研究者[10]探讨了左氧氟沙星治疗儿童社区获得性肺炎的利弊，研究共纳入2523例6个月 ～ 16岁儿童，随访期限1年，结果表明最终研究病例为2233例，其中1/4出现骨骼肌相关不良反应，表现为关节痛、关节炎、肌腱病或步态异常，左氧氟沙星组与对照组相比未见统计学意义。4年长期随访发现左氧氟沙星引起骨骼肌或关节不良反应是可逆的，其发生概率比较罕见且不可预见。

因无明确喹诺酮类药物诱发儿童关节软骨损伤的相关报道，但由于该类药物在动物实验中可引起幼年动物的关节病，其在儿童与青少年中用药仍存在争议。考虑本例患者已年满16岁，身形健壮，发育良好，目前一般状况良好，家长及本人尽快治愈疾病的愿望迫切，因此药师协同医师向患者家长详细讲述应用喹诺酮类药物的获益与风险。入院第14天，患者家长签属“喹诺酮类药物使用知情同意书”，并于当天在异烟肼+利福喷丁+吡嗪酰胺+阿米卡星治疗基础上再次加用盐酸莫西沙星片（0.4 g，qd）抗结核治疗。药师反复告知患儿及家长应坚持规律用药，服药期间密切监测肝功能、血尿酸等各项指标，如出现关节痛、步态异常等应及时就医。监测患者在院治疗期间及出院后随访5个月内未见相关不良反应的发生，目前仍在继续随访中。

综上，本次病例为16岁结核性胸膜炎患者，存在未成年与使用喹诺酮类药物的治疗矛盾，临床药师积极从药学视角出发，紧密结合患者个体特点，从抗结核药物的选择、用药安全性等方面入手，积极为医师提供相关指南、文献依据，参与临床治疗方案的制定，在保护患者用药安全，促进合理用药方面起到了应有的积极作用。

[1] 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：96-102.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2015：599-607.

[3] 李应全，孙茹.喹诺酮类的软骨毒性[J].山东医药工业，2001，20（4）：55-57.

[4] Binz J, Adler CK, So TY,et al.The risk of musculoskeletal adverse events with f l uoroquinolones in children: what is the verdict now? [J]. Clin Pediatr, 2016, 55(2): 107-110.

[5] 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70-74.

[6] 焦伟伟，孙琳，肖婧，等.国家结核病规划指南—儿童结核病管理（第2版）[J].中国循证儿科杂志，2016，11（1）：65-74.

[7] 张青，聂理会，李亮，等.WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之三[J].中国防痨杂志，2015，37（5）：531-533.

[8] Dam T, Isa M, Bose M. Drug-sensitivity profile of clinical Mycobaterium tuberculosis isolates — a retrospective study from a chest-disease institute in India[J]. J Med Microbiol, 2005, 54(Pt 3): 269-271.

[9] 希恩.C.斯威曼.马丁代尔药物大典[M].35版.北京：化学工业出版社，2008：127-156.

[10] Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE,et al. Comparative safety profile of levof l oxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders[J]. Pediatr Infect Dis, 2007, 26(10): 879-891.

Pharmaceutical care on one juvenile patient using quinolone drugs for tuberculous pleurisy

CHUNYU Liu-shuang1,2, WANG Dong-xiao1, GUAN Xi-zhou3, ZHU Man1, PEI Fei1, WANG Wei-lan1, TANG Zhi-hui1, CAI Le1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Taian Central Hospital, Taian 271000, China; 3. Department of Respiration, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 16-year-old male patient was diagnosed with tuberculous pleurisy. After using isoniazid + rifampin + pyrazinamide for antituberculosis treatment about two months, the patient didn't get obvious improvement. After the consultation of tuberculosis hospital, the patient was given moxif l oxacin and amikacin combined with isoniazid, rifapentine and pyrazinamide. Due to the patient's age (under 18, juvenile), considering the potential damage of joints and cartilages caused by quinolone drugs, the pharmacists suggested stopping moxif l oxacin on the 8thday of hospitalization. This advice was adopted by the physician. However, the situation of this patient did not improve. The patient still felt fatigue, and the temperature maintained at 37.2 ～ 37.3 ℃.The doctors from tuberculosis hospital held another consultation and insisted the former project, suggesting using quinolone drugs continuously. The pharmacists positively searched the literature, analyzed the cartilage toxicity, the value of quinolones in antituberculosis treatment, and the safety of quinolones among juvenile patients. Combining with the characteristics of the individual patient, the pharmacists analyzed the benefit and risk of using moxif l oxacin in juvenile with doctors, and told the relevant information specifically to the patient and his parents. On the 14thday of hospitalization, the patient's parents signed the informed consent, and the project from tuberculosis hospital was used. The patient was discharged from the hospital on the 17thday. The pharmacists continued to follow up the patient for another 5 months. So far, there's no adverse reaction and the patient is still adhering to the treatment. In the near future, the follow-up will be continued.

Quinolone; Moxif l oxacin; Tuberculosis; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0027 – 04

2016-09-18

2016-12-02）

王东晓，女，副研究员，主要从事临床药学工作。E-mail：baixiao301@163.com；管希周，男，副主任医师，主要从事呼吸系统感染基础及临床工作。E-mail：gxz301@126.com

淳于柳爽，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：cyls2010@163.com

[通信作者] 纪立伟，女，主任药师，研究方向：临床药学。E-mail：jlw1228@sina.com

[作者简介] 李鑫，女，药师，研究方向：临床药学。E-mail：704416813@qq.com