1例左氧氟沙星导致QT间期延长的案例分析

徐 娜，朱 曼（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；2.清华大学玉泉医院药剂科，北京 00040）

·案例分析·

1例左氧氟沙星导致QT间期延长的案例分析

徐 娜1,2，朱 曼1（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.清华大学玉泉医院药剂科，北京 100040）

1例87岁男性患者，既往食管癌放疗术后，主因咳嗽、咳痰20 d入院。入院后诊断为“肺部感染”。初始治疗给予头孢曲松（2 g，qd，ivgtt）抗感染治疗8 d，复查CT示双肺病变较前加重，6月8日升级抗感染方案为“亚胺培南西司他丁（0.5 g，q 8 h，ivgtt）+左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）”静脉滴注，6月12日心电图示QTc 472 ms，6月15日QTc 475 ms，考虑为左氧氟沙星引起的不良反应，6月18日停用左氧氟沙星。6月20日QTc间期恢复正常（392 ms）。6月21日，患者感染指标好转，抗感染方案再次降级为“头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）+左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）”，3 d后心电图示QTc 500 ms，明显延长，立即停用左氧氟沙星，6月27日监测心电图，QTc仍为499 ms，尚未恢复正常，6月28日患者出院，未再监测心电图。

左氧氟沙星；氟喹诺酮类；肺部感染；QT间期延长；药品不良反应

1 临床资料

患者，男性，87岁，2016年5月11日无明显诱因出现咳嗽、咳黄白色黏痰，夜间剧烈，无发热、流涕、咽痛，无头痛、头晕等不适，就诊于我院给予口服药物（具体不详）治疗效果不明显。2016年5月22日就诊于我院急诊科，血常规示中性粒细胞比例及C-反应蛋白增高，胸部CT提示“双肺慢性炎症、陈旧性病变、肺气肿、肺大泡；右肺中叶外侧段新发炎症”，给予头孢曲松、氨溴索、甘草合剂等抗感染、止咳化痰治疗后症状较前缓解，为进一步检查及治疗于2016年5月30日收入呼吸科。患者既往有腰椎间盘突出病史，曾行腰椎间盘摘除术，2016年3月诊断食管癌、萎缩性胃炎，行32次放疗后感纳差、乏力，第33次放疗未进行，未行外科手术治疗。无吸烟饮酒史，无药物依赖。否认药物、食物过敏史。入院查体：T 36℃，P 77次·min-1，R 22次·min-1，BP 100/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），发育正常，恶病质，呼吸规整，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。入院检查心电图示窦性心律、心电轴左偏、异常Q波、QTc间期延长（492 ms）、左心室高电压；血常规：WBC 5.04 × 109·L-1，N 0.749，CRP 6.21 mg·dL-1，PCT 0.12 ng·mL-1，IL-6 36.6 pg·mL-1，红细胞沉降率45 mm·h-1；血生化：ALT 14.6 U·L-1，AST 22.4 U·L-1，总胆红素9.1μmol·L-1，直接胆红素 2.9 μmol·L-1，尿素 5.17 mmol·L-1，肌酐 65 μmol·L-1，总蛋白58.5 g·L-1，血清白蛋白26.6 g·L-1、Na+136.9 mmol·L-1，K+4.17 mmol·L-1；痰涂片：革兰阳性球菌少量。入院诊断为肺部感染、食管癌放疗术后、低蛋白血症、腰椎间盘突出术后。

患者入院后给予“注射用头孢曲松钠（2 g，qd，ivgtt）”抗感染治疗。治疗期间心电图示QTc正常（450 ms）。6月8日复查CT示“双肺炎症较前增加，左侧新出现胸水”，停用注射用头孢曲松，升级抗感染治疗方案为“注射用亚胺培南西司他丁（0.5 g，q 8 h）+左氧氟沙星氯化钠注射液（可乐必妥，京第一制药，规格：0.5g，批号BT159E1，0.5 g，qd）”静滴抗感染治疗。药师提示患者入院心电图曾示QT间期延长，应避免使用左氧氟沙星，以防止出现心脏损害，医生表示鉴于目前患者QTc间期在正常范围内，此次应用期间可严密关注QTc间期变化趋势，及时调整用药。4 d后患者心电图示QTc延长至472 ms，7 d后QTc仍475 ms，考虑为左氧氟沙星引起的不良反应。至6月18日，患者症状较前明显改善，T 36.4 ℃，WBC 4.53 × 109·L-1，N 0.708，CRP 2.01 mg·dL-1，IL-6 24.92 pg·mL-1，炎症指标较前下降，为避免左氧氟沙星对QT间期的影响，停用左氧氟沙星。6月20日心电图QTc间期即恢复正常（392 ms）。6月21日，患者无发热、咳嗽、咳黄痰等症状，肺部阳性体征不明显，再次将亚胺培南西司他丁降级为“左氧氟沙星氯化钠注射液（可乐必妥，京第一制药，规格：0.5g，批号BT159E1，0.5 g，qd，ivgtt）+ 注射用头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）”。6月24日复查心电图示QTc 500 ms，较前明显延长，考虑不排除与左氧氟沙星相关，立即停用。6月27日监测心电图，QTc仍为499 ms，尚未恢复正常，6月28日患者出院，未再监测心电图。

2 讨论

喹诺酮类药物抗菌谱广、组织穿透力强，给药方便，广泛应用于成人呼吸道感染、泌尿生殖系感染、腹腔感染等各系统感染性疾病[1]。目前临床常用药物品种有环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。随着喹诺酮类药物的广泛应用，其不良反应的报道也日益增多。据统计，喹诺酮类药物不良反应报告率位居抗感染药物第一位，左氧氟沙星不良反应报告率更是位居抗感染药物单品种之首[2]。其不良反应主要累及消化系统、中枢神经系统、皮肤及附件、心血管系统、骨骼系统等。心血管系统临床表现主要为QT间期延长[3]。QT间期是指心电图上QRS波群的起点到T波恢复到基线时终点的间距，是反映心室肌动作电位去极化和复极化全过程的时间指标。由于QT间期受心率的影响很大，因此常用校正的QT间期（corrected QT interval，QTc）表示，即QTc间期。传统的观点和现用标准12导联心电图分析程序都将QTc ＞ 440 ms作为QT间期延长的界值，我国目前推荐采用美国心脏协会/美国心脏病学学会推荐的QTc异常延长的标准。即认为男性QTc间期 ＞ 470 ms、女性QTc间期 ＞480 ms为异常，不论女性或男性，QTc间期 ＞ 500 ms都属于明显的异常[4]。QT间期延长虽然发生率不高，但潜在危险性大，心电复极化延长可潜在增加室性心律失常的风险，严重时甚至可引起尖端扭转型室性心动过速（TdP），导致猝死。本病例分析拟通过1例老年男性应用左氧氟沙星期间导致的疑似QT间期延长的药品不良反应，探讨该类ADR的可能机制、不同品种喹诺酮类导致QT间期延长的差异及处置措施等，以期为临床药学服务提供参考。

2.1 左氧氟沙星致QT间期延长的关联性评价

根据国家ADR中心制定的药品不良反应关联性判定标准：①该患者用药前QT间期正常（450 ms），使用左氧氟沙星4 d后QT间期为472 ms，7 d后QT 475 ms。用药与不良反应出现有合理时间关系；②QT间期延长符合左氧氟沙星已知不良反应类型；③18日停用左氧氟沙星，20日QT间期即恢复正常，停药后不良反应消失；④21日再次使用左氧氟沙星，24日QT间期再次明显延长为500 ms。再次用药，不良反应再次出现；⑤患者入院时心电图曾示QT间期延长，不能排除患者本身疾病对QT间期的影响因素。根据以上5条，可判定该不良反应结果为可能。

2.2 喹诺酮类药物引起QT间期延长的机制

QT间期延长的主要原因是心室肌动作电位时间的延长。在心室肌动作电位1相，钾离子外流，成为快速复极初期。随后钙离子内流，当其和钾离子外流达到相对平衡时形成动作电位2相平台期。在动作电位3相，钙离子内流减弱直至停止，而钾离子持续外流即形成快速复极末期。任何因素造成钾离子外流减弱或钙离子内流增强均可使动作电位时间延长，在心电图的表现即为QT时程延长。药物引起QT间期延长最常见原因是影响了心室肌动作电位3相中的重要外向电流，引起外向钾电流的减少，导致动作电位心肌复极延长，QT间期延长。其他较为复杂的机制包括任何可引起心肌复极延长和离散度增加的因素均可导致QT间期的延长[5]。喹诺酮类药物主要是影响钾离子通道中的快速延迟整流钾电流（rapid activating component of delayed rectifier potassiumcurrent，IKr），其通道蛋白质由基因HERG表达及调控，而喹诺酮类主要是阻断了HEGR基因，阻碍了心脏电压门控式通道IKr，使心室肌复极减缓，动作电位延长，最终引起QT间期延长[6]。

2.3 不同氟喹诺酮类药物间导致QT延长的差异

研究表明，喹诺酮类药物致QT间期延长的发生率较低，不同喹诺酮类药物的发生率也不完全相同，发生率从高到低依次是司帕沙星＞格帕沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星[7]。氟喹诺酮类药物的母核是一个双环结构，其5位取代基被认为是决定药物对革兰阳性菌的抗菌活性强弱及导致QT间期延长的关键基团。环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星在5位取代基均为氢原子，而司帕沙星5位为氨基，格帕沙星5位为甲基取代基。研究认为氨基和甲基取代基比氢原子更易导致QT间期延长。体外研究也表明格帕沙星和司帕沙星阻断HERG通道所需要的浓度要远远低于左氧氟沙星和环丙沙星[8]。尽管有这些研究结果，但目前仍不能有充足的证据表明氟喹诺酮类的哪一部分化学结构在导致QT间期延长方面风险更大。2011年欧洲药品管理局药物警戒工作组也对氟喹诺酮类药物导致QT间期延长的风险进行了评估，将氟喹诺酮类药物按照引起QT间期延长的可能性分成3组：组1为可能引起QT间期延长的药物，包括吉米沙星、莫西沙星；组2为引起QT间期延长可能性较低的药物，包括左氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星；组3为引起QT间期延长可能性非常低，或者因为没有进行体外电生理学研究而无法评估其可能性的药物，包括依诺沙星、培氟沙星、普卢利沙星、芦氟沙星[9]。

2.4 氟喹诺酮类药物引发QT间期延长的危险因素及处理措施

许多因素均可增加氟喹诺酮类药物引发QT间期延长甚至尖端扭转型室速（Tdp）的发生率。这些危险因素包括女性、电解质紊乱（低钾血症、低镁血症）、心动过缓、心血管疾病、正在服用其他QT间期延长药物、原有QT间期延长、先天性长QT综合征等。由于这些危险因素在临床患者中比较常见，因此在使用氟喹诺酮类药物治疗过程中，要尤其关注患者有无此类危险，并予以及时的对症支持治疗，同时在治疗过程中需严密监测患者心电图变化情况。一旦出现QT间期延长，应针对性地控制药物的用量，若导致严重QT间期延长需停用药物，辅以β受体阻断剂，密切观察。电解质紊乱所致的QT间期延长者需调节电解质以维持平衡[10]。该患者入院初次心电图示QT间期延长（492 ms），已具备引发心脏毒性的危险因素，因此在后期使用左氧氟沙星治疗过程中监测心电图变化尤其重要。对于怀疑药物引起的QT间期延长，监测QT间期的数据采集方式及采集时间点也尤为重要，目前主要应用常规12导联体表心电图，采集时间点首先应尽量接近血药峰浓度的时间点，其次应在峰浓度过后继续记录心电图，以明确药物及其代谢产物对心脏复极的峰值和延迟效应[11]。

综上所述，喹诺酮类药物总体来讲虽然安全，但其引起的QT间期延长，甚至是尖端扭转型室性心动过速，后果严重，在临床应用中应引起足够的重视。从上述分析可见，该患者既往曾有过QT间期延长这一危险因素，建议应避免使用喹诺酮类药物。若必须使用喹诺酮类药物，可选择QT间期延长风险相对较低的喹诺酮类药物品种，同时在治疗过程中应注意药物的剂量、潜在药物相互作用、电解质水平变化，并加强心电监护，及时识别和判断不良反应，采取相应有效措施，减少药品不良反应对患者造成的不良后果。

[1] 《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则（2015版）[S].北京：人民卫生出版社，2015.

[2] 朱曼，郭代红，凡超，等.军队医院22 605例抗感染药物药品不良反应/事件报告分析[J].中国药物应用与监测，2015，12（5）：284-288.

[3] 张俊，李林虎，刘明亮.与氟喹诺酮类抗菌药治疗相关的风险[J].国外医药抗生素分册，2014，35（6）：250-254.

[4] 中华医学会心血管病学分会心律失常学组，中华心血管病杂志编辑委员会，中国心脏起搏与心电生理杂志编辑委员会.获得性长QT间期综合征的防治建议[J]. 中华心血管病杂志，2010，38（11）：961-969.

[5] 蓝晓红，周永刚.QT间期延长综合征相关药物的合理应用及防治概述[J].中国药学杂志，2015，50（10）：829-833.

[6] 柴栋，王睿.氟喹诺酮类抗菌药物所致心肌传导紊乱[J].中国药物应用与监测，2005，2（5）：12-14.

[7] 杨波，王东晓，朱曼.1例肺部感染患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2015，12（2）：91-94.

[8] Mehrzad R, Barza M. Weighing the adverse cardiac effects of fluoroquinolones: a risk perspective[J]. J Clin Pharmacol, 2015, 55(11): 1198-1206.

[9] CHMP Pharmacovigilance Working Party. Fluoroquinolones-risk of QT interval prolongation[R]. European Medicines Agency, 2011.

[10] 热依沙，高晟，赵凯，等. 莫西沙星诱发尖端扭转型室性心动过速1例[J].临床合理用药，2016，9（4A）：95.

[11] 曹国英，张菁，奚悦文.全面QT/QTc研究方法在喹诺酮类抗菌药物中研究的进展[J].中国感染与化疗杂志，2014，14（3）：262-265.

A case analysis of QT interval prolongation caused by levof l oxacin

XU Na1,2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, Tsinghua University Yuquan Hospital, Beijing 100040, China)

One 87-year-old male patient who had undergone the postoperative esophageal cancer radiotherapy was hospitalized because of cough and expectoration for 20 days. The patient was diagnosed as pulmonary infection and treated with ceftriaxone (2 g, qd, ivgtt) after admission. Eight days later, the lesion of bilateral lung showed by CT examination was aggravated. Then ceftriaxone was changed to imipenem/cilastatin (0.5 g, q 8 h, ivgtt) and levof l oxacin (0.5 g, qd, ivgtt) on June 8. During the treatment, the QTc interval was 472 ms showed by electrocardiogram on June 12 and 475 ms on June 15. The QTc interval prolongation was considered as the adverse reactions of levof l oxacin. So the levof l oxacin was stopped on June 18. In the meantime, the QTc interval returned to normal (392 ms) on June 20. The patient's infective indicators improved on June 21, and the imipenem/cilastatin was changed to cefoperazone/sulbactam (3 g, q 12 h, ivgtt) and levof l oxacin (0.5 g, qd, ivgtt), then the QTc interval extended to 500 ms three days later. The levof l oxacin was stopped in time. The QTc interval was still 499 ms which did not return to normal on June 27. And the next day, the patient was discharged and the electrocardiogram was no further monitored.

R969.3

B

1672 – 8157(2017)01 – 0063 –03

2016-09-01

2016-11-13）

朱曼，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

徐娜，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：xuna.qq@163.com