混合性结缔组织病并发硬皮病肾危象1例及文献复习

李慧芳,王萍萍,崔英春,董长青,张冬梅

(吉林大学第二医院 肾风湿内科,吉林 长春130041)

混合性结缔组织病并发硬皮病肾危象1例及文献复习

李慧芳,王萍萍,崔英春,董长青,张冬梅*

(吉林大学第二医院 肾风湿内科,吉林 长春130041)

1 临床资料

患者，女，59岁，因“雷诺14年，眼痛、视物模糊伴头痛3个月，少尿伴胸闷、气短5天”收入我科。14年前无诱因出现双手指遇冷发白、变紫伴双手指肿胀，因未影响生活未系统诊治。3个月前因眼痛、视物模糊伴头痛就诊于当地县医院，测血压200/130 mmHg，诊断为“青光眼、高血压病”，给予施慧达降压及降眼压对症治疗，上述症状无缓解，为求进一步诊治入住我院眼科，化验血常规：红细胞计数3.64×1012/L、血红蛋白109 g/L、血小板66×109/L，尿常规、肝功、肾功、离子、凝血常规、心肌酶均未见异常，完善眼科相关检查后诊断为“慢性闭角型青光眼(双)、白内障(双)、眼底出血(右)”，因血小板减少未予手术，遂转入血液科，完善检查示ANA谱：抗心磷脂抗体24 U/ml、核糖核蛋白U1RNP抗体(+++)、SSA抗体(+++)、SSB抗体(+)、52kDA蛋白抗体(+++)、ANA筛查1∶1 000(核颗粒型)，考虑血小板减少与风湿免疫疾病有关，给予咖啡酸片等升血小板对症治疗，复查血常规：红细胞计数3.71×1012/L、血红蛋白112 g/L、血小板88×109/L，肾功：肌酐108 μmol/L，因血小板有所上升再次就诊于眼科行手术治疗，术后仍有视物模糊、眼痛及头痛，但程度较前好转。5天前无明显诱因出现胸闷、气短，并进行性加重，呈端坐呼吸，伴少尿，入住我院心内科，查肌酐1081 μmol/L，遂于当日转入我科。24 h尿量约300 ml。既往史：因周身不适口服“去痛片”20余年，约4片/日。个人史：从事教师职业30余年。吸烟史30余年，约15支/日。家族史：兄弟姐妹5人，一弟患强直性脊柱炎，一妹患类风湿关节炎，双手关节变形，现已去世。入院查体：体温：36.8℃，脉搏：105次/min，呼吸：18次/min，血压：185/110 mmHg，身高：160 cm，体重：52 kg。一般状态欠佳，端坐位，贫血貌，皮肤黏膜苍白、未见皮疹、出血点及黄染，浅表淋巴结未触及肿大。双眼视力弱，右眼为著。双肺底可闻及细小爆裂音。叩诊心浊音界不大，心率：105次/min，心音弱，听诊未闻及病理性杂音。腹部平坦，无压痛、反跳痛，肝右肋下1横指，质地软，脾脏未触及。双手指关节肿胀，双下肢轻度水肿。辅助检查：血常规：白细胞总数10.5×109/L，红细胞计数1.60×1012/L，血红蛋白57 g/L，网织红细胞百分比13.49%，血小板计数54×109/L；尿常规：蛋白质3+，红细胞15.3/HPF，白细胞87.0/HPF；肾功：肌酐1081 μmol/L，尿素氮30.38 mmol/L,尿酸689 mmol/L；离子及血糖正常；肝功：总蛋白68.8 g/L，白蛋白36.2 g/L；心肌酶：乳酸脱氢酶749 U/L，a-羟丁酸脱氢酶 472 U/L；B型钠尿肽3375.0 pg/ml；超敏C反应蛋白 28.21 mg/L；血沉113.0 mm；甲功：游离T3：2.48 pmol/L，游离T4：15.04 pmol/L，TSH:3.95 mIu/L，甲状腺球蛋白抗体gt;500.0 U/ml,甲状腺过氧化物酶抗体gt;1300.0 U/ml；补体C4:14.90 mg/dl，免疫球蛋白、补体C3正常范围；ANA谱：核糖核蛋白U1RNP抗体 阳性(+++)、SSA抗体 阳性(+++)、SSB抗体 弱阳性(±)、52 kDa蛋白抗体 阳性(+++)、硬皮病70抗体(-)、抗着丝点蛋白B抗体(-)、ANA筛查1∶1 000(核颗粒型)；卧位肾素:173.87pg/ml ，立位肾素:110.65 pg/ml；溶血试验：阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、类风湿因子、HLA-B27表型分析均正常；乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及艾滋抗体检测均阴性；血栓性血小板减少性紫癜ADAMTS13基因测序：阴性，未检测到符合临床提示的致病性基因突变。心脏彩超：心包积液。腹部彩超提示：肝脏稍大；胸部CT：慢性支气管炎、肺气肿、肺大泡、两肺间质性病变、双侧胸腔积液。眼科会诊：眼压：R：11 mmHg，L：13 mmHg；双眼青光眼术后；右眼上方虹膜根切口，角膜风险在位，视盘边界不清，网膜火焰状出血；左眼上方虹膜根切口，角膜风险在位，网膜点状、条状出血。唇腺活检病理：组织内见一个灶状淋巴细胞浸润，细胞数大于50个。肾活检病理：恶性高血压所致肾损伤。临床诊断：混合性结缔组织病，硬皮病肾危象，急性肾损伤，自身免疫性甲状腺炎，弥漫性间质性肺病，高血压病3级(极高危险组)，急性左心衰，心功能IV级，心包积液，胸腔积液，尿路感染，慢性支气管炎，肺气肿，肺大泡，慢性闭角型青光眼(双)，白内障(双)，眼底出血，青光眼术后。治疗经过：入院后立即行无涤纶套的颈内静脉置管给予CRRT治疗1次，症状好转，改为每周3次规律血液透析治疗，同时给予卡托普利降压、输入人丙种球蛋白、小剂量激素治疗，并给予血浆置换5次。因肾功一直未恢复，尿量无增加，遂将无涤纶套的颈内静脉导管更换为有涤纶套的颈内静脉导管，出院并于门诊规律血液透析，口服小剂量激素及上述降压药物。随后尿量逐渐增加，透析至8个月时改为每周1次，现总计透析时间为1年。

2 讨论

混合性结缔组织病(MTCD)是由Sharp等人[1]于1972年首先提出，具有系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、类风湿关节炎等重叠特征的综合征，同时伴有高滴度可提取抗核糖核蛋白 (抗u1-RNP)抗体阳性。现尚无统一的诊断标准，本病例患者符合Kasukawa诊断标准[2]。MCTD的肾损害高达20%[2]， 以肾小球病变多见，其中膜性肾病最常见，而血管病变与硬皮病肾损害类似[2,3]。硬皮病肾危象是MCTD较罕见同时也是较危重的并发症之一，目前国外有个案报道[4]，国内尚无相关报道。本例患者经肾穿刺活检病理，结合临床及实验室检查，诊断为混合性结缔组织病合并硬皮病肾危象(SRC)。该病以突然出现血压升高、进行性肾衰竭、不典型的微血管病性溶血性贫血和血小板减少为特征性表现，同时多伴有头痛、视物模糊、呼吸困难[5，6]。SRC的发病机制尚未完全明确，多认为主要与肾脏血管病变引起的血浆肾素活性增高有关，血管内皮细胞损伤、炎症细胞浸润、血小板聚集及血小板因子释放，使血管通透性增加、胶原及纤维蛋白沉积，小叶间动脉和弓动脉内膜增厚致管腔狭窄和肾血流减少，进而引起肾小球旁器的增殖及肾素的释放，使血压恶性升高最终导致急性肾衰竭[6]。肾活检对指导治疗及判断预后非常重要，典型的SRC病理为小叶间动脉和弓动脉血管内皮粘液样、血栓及洋葱皮样改变，入球小动脉和毛细血管袢纤维素样坏死，肾小球缺血性硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化、炎性细胞浸润[7,8]。本病例患者肾活检病理与文献报道基本一致。SRC需与溶血尿毒综合征(HUS)及血小板减少性紫癜(TPP)相鉴别，血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性的测定对于鉴别诊断中具有重要的意义[6]。

硬皮病肾危象治疗过程中有效且及时的控制好血压是至关重要的，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)被称为有里程碑意义的药物，其中卡托普利半衰期短、起效快作为首选药物。文献报道[9]在SRC发生前使用ACEI反而使患者的预后差，1年病死率明显增加，故不主张预防性应用ACEI。激素对于SRC的发生起着重要的作用，可以诱发或者加重SRC，多用于合并其他血管闭塞性疾病、肾病综合征水平的蛋白尿及其他重叠炎症性肌病，使用前需权衡利弊，宜小剂量使用[10]。血液透析是重要的治疗措施，部分SRC患者能在6-18个月肾功逐渐恢复并最终终止透析，肾功18个月后仍未恢复的患者可考虑肾移植，肾移植可明显改善患者的生存率及预后，但移植存活率仍低于普通肾移植人群[6]。Cozzi等[11]发现血浆置换联合ACEI可明显改善SRC的预后。MCTD合并SRC临床上较罕见，缺乏相应的临床资料及救治经验。对于不可解释的肾功异常及短期内快速进展且难以控制的高血压需警惕该病，而肾活检在诊治过程中起着重要的作用，不仅有助于临床诊断，而且可以指导治疗及判断预后。

[1]Sharp GC,Irvin WS,Tan EM,et al.Mixed connective tissue disease: an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen(ENA)[J].Am J Med,1972，52(2)：148.

[2]Gunnarsson R,Hetlevik SO,Lilleby V,et al.Mixed connective tissue disease [J].Best Practice Research Clinical Rhenmatology,2016,30(1):95.

[3]Kitridou RC，Akmal M，Turkel SB，et al.Renal involvement in mixed connective tissue disease: a longitudinal clinicopathologic study[J].Semin Arthritis Rheum，1986,16(2):135.

[4]Vij M,Agrawal V,Jain M．Scleroderma renal crisis in a case of mixed connective tissue disease[J]．Saudi J Kidney Dis Transpl，2014，25(4): 844．

[5]Lewandowski B，Domyslawska I，Klimiuk PA，et al.Kidney crisis in systemic sclerosis [J]．Rocz Akad Med Bialymst，2005，50(1):294．

[6]Bose N，Chiesa-Vottero A，Chatterjee S．Scleroderma renal crisis[J]．Semin Arthritis Rheum，2015，44(6):687．

[7]Batal I，Domsic RT，Shafer A,et al．Renal biospsy fidings predicting outcome in scleroderma renal crisis[J]．Hum Pathol，2009，40(3):332．

[8]Bussone G，Noel LH，Mouthon L．Renal involvement in patients with systemic sclerosis[J]．Nephrol Ther，2011，7(3):192．

[9]Hudson M，Baron M，Tatibouet S,et al．Exposure to ACE inhibitors prior to the onset of scleroderma renal crisis-results from the international Scleroderma Renal Cisis Survey[J]．Semin Arthritis Rheum，2014，43(5):666．

[10]Perez Campos D,Estevez Del Toro M,Pena Casanovas A,et al．Are high doses of prednisone necessary for treatment of interstitial lung disease in systemic sclerosis?[J]．Reumatol Clin，2012，8(2):58．

[11]Cozzi F,Marson P,Cardarelli S,et al．Prognosis of scleroderma renal crisis:a long-term observational study [J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(12):4398.

*通讯作者

1007-4287(2017)11-2006-03

2017-01-11)