中西医结合治疗脓毒症合并应激性高血糖的研究进展

王旭升，吴志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 谦

中西医结合治疗脓毒症合并应激性高血糖的研究进展

王旭升，吴志松，盛海忠，范文君，董巧稚，王 彤，林 谦

脓毒症是临床常见的危急重症，可发展为严重脓毒症、脓毒症休克、多脏器功能不全等而导致严重后果。由于感染/应激等因素存在，脓毒症病人常伴有血糖升高，应激性高血糖是脓毒症病人预后不良的一个独立危险因素。近年来，中医学和现代医学在其防治方面均取得不错进展，采用中医辨证结合西医辨病，取得良好疗效。本文对脓毒症应激性高血糖的中西医结合治疗现状予以综述。

脓毒症；应激性高血糖；中西医结合

应激性高血糖(stress hyperglycemia，SH)是指机体在无糖尿病(diabetes mellitus，DM)情况下由于各种应激因素所致血糖升高，临床上高血糖是导致脓毒症病人病死率增加的重要原因之一[1]。由于绝大多数脓毒症病人易于出现高分解代谢、高能量消耗等代谢紊乱，普遍存在SH。因此严格控制血糖有助于降低脓毒症病人的死亡率[2]。

1 应激性高血糖机制及后果

1.1 应激性高血糖的机制 脓毒症SH直接原因是分解代谢活跃与胰岛素抵抗。炎症因子的过度释放，造成神经内分泌系统激活，促使肾上腺皮质激素、胰高血糖素等升高血糖激素的分泌，引起高分解代谢状态，造成糖原降解生成葡萄糖进入血液增多；炎症因子还可影响胰岛素受体或造成胰岛素受体信号转导通路缺陷，造成脓毒症胰岛素抵抗[3]。白细胞介素-6(IL-6)是早期敏感的炎症介质，是造成危重症病人胰岛素抵抗、SH产生并导致不良预后的重要多功能细胞因子[4]。任晓红等[5]研究显示，危重症病人入住ICU第1天血清C反应蛋白(CRP)及IL-6表达即达峰值，与血糖水平呈正相关。马春霞等[6]研究发现，SH发生是胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能减退联合作用的结果。Hughes等[7]通过研究得出结论，炎症细胞产生的一氧化氮(NO)早期可引起胰岛β细胞损伤，抑制胰岛β细胞分泌，后期可引起胰岛β细胞凋亡，从而参与SH发生。

1.2 应激性高血糖的后果 SH可损害中性粒细胞及吞噬细胞的细胞免疫功能，使粒细胞趋化及单核细胞吞噬活性降低，同时刺激血管内皮细胞活化，导致组织缺氧及器官功能受损，而组织器官受损又会加重SH，形成恶性循环[8]。SH引起渗透性利尿，引起血容量下降，造成水、电解质紊乱；还可引起感染风险及死亡率增加。一项动物实验证实，葡萄糖输注造成的急性高血糖3 h内可导致动物免疫功能减退，损害单核吞噬系统，提示急性血糖升高可能有直接免疫调节作用[9]。江稳强等[10]通过对脓毒症病人SH组、糖尿病组及正常血糖组免疫功能比较，得出SH组人类白细胞抗原DR(HLA-DR)活化水平和CD4+/CD8+比值较其余两组低，提示SH组免疫功能受损比其余两组严重，因而推测：SH与脓毒症病人免疫功能障碍有关。赵慧颖等[11]研究发现SH不仅导致机体分解代谢增加及感染率升高，还可严重影响机体内环境稳定，使病人病死率显著增高，是死亡的独立危险因素。

2 中医药对脓毒症应激性高血糖的病因病机探讨

中医并无脓毒症的诊断，其最大的临床特征即为发热，因此古代以热病或伤寒为此类疾病的通称。刘清泉[12]将伤寒理论同温病学说结合指出脓毒症的病因病机，正气不足，气血不畅，脉络阻滞，五脏六腑失于濡养；加之毒邪内侵，包括瘀血、痰湿、热毒、水饮等。糖尿病在中医属消渴范畴，其病因病机主要为阴虚燥热，同时又夹杂痰浊、瘀血。《血证论·发渴》篇对消渴发病论述：“瘀血发渴者，以津液之生，其根出于肾水……有瘀血，由气为血阻，不得上升，水津因不能随气上布。”由此可见，脓毒症与消渴有相同的致病因素，病变互为一体。现代研究发现痰浊、瘀血、痰瘀毒交结是胰岛素抵抗与炎症细胞表达的基本因素[13]。高志凌等[14]研究发现，脓毒症SH以气阴两虚为病机基础，血脉瘀阻贯穿于整个发病过程。这与严重脓毒症脏器灌注不良导致细胞和组织缺氧，以致器官功能受损的病理生理基础相符。

3 应激性高血糖的治疗

3.1 西医治疗 由于SH对脓毒症预后有不利影响，因此临床对SH的干预尤为重要。1993年公布的北美“糖尿病控制与并发症试验”报告中第一次提出强化胰岛素治疗是临床治疗唯一可靠且能有效控制血糖水平的方法。2001年研究，进一步得出危重病人强化胰岛素治疗方案的积极作用，强化胰岛素方案不仅明显减少危重病人的机械通气时间及ICU住院时间，还明显降低病死率及住院病死率，同时减少危重病人相关并发症的发生[15]。Ven den Berghe等[16]研究显示ICU进行强化胰岛素治疗可显著减少病人ICU入住时间，并节约大量医疗费用。

随着现代医疗水平不断进步，大量循证证据提出，不断完善SH治疗策略。2008年VISEP研究由于强化胰岛素治疗组较对照组低血糖发生率明显增高提前叫停；而两组28 d及90 d病死率，SOFA评分差异无统计学意义[17]。研究提示强化胰岛素治疗增加ICU成人病人死亡率及低血糖发生率[18]。张永根等[19]探讨不同血糖控制水平对ICU危重症SH病人预后的影响，结果提示，积极控制血糖水平可明显改善预后、减少死亡率，但强化治疗组低血糖发生率增加，目标血糖6.1 mmol/L～8.1 mmol/L病人获益最大。李波[20]对160例合并SH的ICU危重症病人进行回顾性分析，发现强化胰岛素治疗组低血糖发生率和死亡率明显增高。上述几项大型循证研究结果出现较大差异，其原因可能与研究对象的差异及控制血糖的时机不同有关，但基于这些结果，使得SH控制方案在医学界引起争论。

3.2 中医药治疗 西医对SH的治疗策略出现较大争议，其控制血糖的方法需频繁监测，及高发的低血糖风险存在一定的局限，并影响病人预后。祖国传统医学对脓毒症及高血糖具有深刻的理论认识，同时也有较充分基础及临床研究支持。现代中药药理研究表明，黄连解毒汤具有明显的抗炎、抗内毒素、抗氧化、降血糖、降血脂等作用[21]。黄琦等[22]通过实验研究提示麦冬润肺养阴，益胃生津，其麦冬多糖成分能稳定血糖，改善胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗的发生。高志凌等[14]依据脓毒症SH气阴两虚、血脉瘀阻的病机，采取益气养阴活血法配合胰岛素强化治疗，可抑制脓毒症病人的炎性反应，改善胰岛素抵抗，并减少胰岛素用量和降低低血糖的发生率。余利美等[23]应用参麦注射液联合胰岛素强化治疗70例脓毒血症病人SH，可显著降低病人的炎症水平，改善病人的应激性高血糖状态，且低血糖发生率低。卜建宏等[24]应用抗炎合剂配合胰岛素非强化治疗脓毒症SH，能较好地抑制炎症细胞因子的分泌，增加外周组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，并减少低血糖不良事件发生率，从而改善脓毒症病人预后。刘颖[25]应用血毒清中药汤剂干预脓毒症引起的SH，可有效降低脓毒症病人IL-6水平，减少胰岛素用量，降低低血糖发生率，提高治疗总有效率，其机制可能是抑制炎症介质释放、拮抗内毒素，减轻急性炎症反应，改善胰岛素抵抗。

4 小 结

脓毒症大量炎症因子的释放，造成机体代谢紊乱，导致SH，严重影响脓毒症的预后。越来越多循证医学证据揭示SH的严重性，因此积极有效控制血糖水平是治疗关键。西医强调胰岛素强化治疗可有效减少高血糖所致的多种并发症，但同时由于强化胰岛素治疗带来的低血糖及死亡风险也增加。多项大规模临床研究已发现胰岛素强化治疗的局限性，因而造成胰岛素控制策略的辩论。而中医方面在丰富理论基础上，近年来也有一系列研究证据证实，中医药在干预脓毒症SH方面取得较好效果，而且，在纠正SH同时，中医药还发挥更多作用，如减轻炎性反应、改善胃肠功能障碍等，体现中医药整体治疗的特点，且大多数临床研究也结合西医控制高血糖方案。中医辨证结合西医辨病，优势互补，可使脓毒症SH治疗取得良好疗效，显著提高病人生存率。

[1] 姚咏明，盛志勇，林洪远.脓毒症定义及诊断的新认识[J].中国危重病急救医学，2004，16(6)：321-324.

[2] 陈瑛.危重病患者发生应激性高血糖临床特征分析[J].山西医药杂志，2016，45(8)：951-953.

[3] Umpierrez GE，Isaacs SD，Bozargan N，et al.Hyperglycemia： an independent marker of in hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes[J].Journal of Clinical Endorinology & Metabolism，2002，87(3)：978-982.

[4] Rotter V，Nagaev I，Smith U.Inerleukin-6(IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor alpha over-expression in human fat cells from insulin-resistant subjects[J].J Biol Chem，2003，278(46)：45777-45784.

[5] 任晓红，刘虹.血糖控制对危重症应激性高血糖患者炎性介质表达的影响[J].中国药物与临床，2014，14(3)：390-392.

[6] 马春霞，曹相原.危重症应激性高血糖患者炎症反应与胰岛素组分关系的研究[J].中国危重病急救医学杂志，2011，23(3)：171-174.

[7] Hughes KJ，Chambers KT，Meares GP，et al.Nitric oxides mediates a shift from early necrosis to late apoptosis in cytokine-treated β-cells that is associated with irreversible DNA damage[J].American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism，2009，297(5)：1187-1196.

[8] Ma CX，Cao XY.An investigation of the relationship of inflammatory response and insulin and it’s components during stress hyperglycemia in critically ill patients[J].Chinese Critical Care Medicine，2011，23(3)：169-172.

[9] Kwoun MO，Ling PR，Lydon E，et al.Immunologic effects of acute hyperglycemia in nondiabetic rats[J].J Parenter Enteral Nutr，1997，21(2)：91-95.

[10] 江稳强，方明，陈纯波，等.脓毒症患者应激性高血糖与免疫功能变化及预后的关系[J].中国病理生理杂志，2009，25(4)：755-758.

[11] 赵慧颖，李晓岚，吕杰，等.手术应激对外科重症患者肠内和肠外葡萄糖负荷后血浆胰高血糖素样肽-1的影响[J].中华临床营养杂志，2013，21(3)：157-162.

[12] 刘清泉.麻黄类方治疗急性呼吸道感染并发SIRS临床研究[J].中国中医急症，2006，15(6)：1-3.

[13] 唐迎雪.2型糖尿病IR与中医痰瘀毒相关性研究[J].中国医药学报，2004，19(4)：237.

[14] 高志凌，俞兴群，杨明，等.益气养阴活血法治疗脓毒症应激性高血糖的临床观察[J].中国中西医结合杂志，2012，32，10：1336-1339.

[15] van den Berghe G，Wouters P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in the critically ill patients[J].N Engl J Med，2001，345(19)：1359-1367.

[16] Van den Berghe G，Wouters PJ，Kesteloot K，et al.Analysis of healthcare resource utilization with intensive insulin therapy in critically ill patients[J].Critical Care Medicine，2006，34(3)：612-616.

[17] Brunkhorst FM，Engel C，Bloos F，et al.Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis[J].N Engl J Med，2008，358(2)：125-139.

[18] NS Study Investigators，Finfer S，Chittoek DR，et al.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med，2009，360(13)：1283-1297.

[19] 张永根，贺文成，杜娜.不同血糖控制水平与ICU危重症应激性高血糖患者预后的关系研究[J].江西医药，2016，51(7)：640-642.

[20] 李波.血糖控制水平对ICU危重症患者近期预后的影响[J].大家健康，2016，10(3)：50.

[21] 张丽美，李贵海.黄连解毒汤的药理及临床研究进展[J].时珍国医国药，2007，18(7)：1635-1637.

[22] 黄琦，许家鸾.麦冬多糖对2型糖尿病血糖及胰岛素抵抗的影响[J].浙江中西医结合杂志，2002，12(2)：81.

[23] 余利美，刘享平，郑坤华.参麦注射液联合胰岛素强化治疗脓毒血症患者应激性高血糖的临床研究[J].健康研究，2016，36(4)：407-409.

[24] 卜建宏，李越华，闫国良，等.抗炎合剂治疗脓毒症患者应激性高血糖临床观察[J].中国中医急症，2014，23(9)：1617-1619.

[25] 刘颖.血毒清干预脓毒症引起的应激性高血糖的临床研究[J].中医临床研究，2016，8(11)：12-14.

(本文编辑薛妮)

北京中医药大学东方医院(北京 100078)，E-mail：risingsun.w@163.com

引用信息：王旭升，吴志松，盛海忠，等.中西医结合治疗脓毒症合并应激性高血糖的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(2)：182-184.

R631 R269

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.017

1672-1349(2017)02-0182-03

2016-11-16)