中医药改善心肌线粒体能量代谢的研究进展

谢 航，朱明军，李 彬，王永霞，高 原，谢世阳，王 通，郝轩轩

·综述与进展·

中医药改善心肌线粒体能量代谢的研究进展

谢 航1，朱明军2，李 彬2，王永霞2，高 原2，谢世阳2，王 通1，郝轩轩1

慢性心力衰竭是各类心血管疾病最终的临床表现，是心血管领域的一个难题。心衰的发展过程是线粒体功能紊乱的过程，保护线粒体结构和功能以防治心衰成为当下的研究热点。本文就中医药抑制、血管紧张素Ⅱ及提高心肌细胞线粒体呼吸酶复合物活性、心肌线粒体跨膜电位(MMP)、心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性4方面保护心肌线粒体作用机制进行探讨。

慢性心力衰竭；中医药；线粒体；心肌能量代谢障碍；线粒体跨膜电位

近年来，随着我国经济发展和人民生活水平的普遍提高，心血管疾病发病率呈上升趋势。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各类心血管疾病发展终末阶段的主要表现，虽然利尿剂、正性肌力药、血管扩张药血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂等药物在临床广泛应用，并未从根本上改变慢性心力衰竭的高发病率、高住院率与高死亡率，因此需对慢性心力衰竭进行深入研究。心肌细胞能量代谢障碍在慢性心力衰竭发生和进展的作用，是一个新的研究热点。有研究表明，心肌细胞能量障碍是心肌肥厚发生及心力衰竭发展的重要因素[1]。线粒体是心肌细胞能量产生的主要场所，心衰发展是线粒体功能紊乱的过程，线粒体是防治心衰的重要靶点[2]。中医药在治疗心衰方面具有独特优势和良好前景，以心肌线粒体作为切入点，研究中医药改善心肌线粒体能量代谢的作用机制，对治疗慢性心衰新方向具有重要意义。

1 中医药抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)保护心肌细胞线粒体结构和功能

肾素-血管紧张素系统(RAS)主要的生物活性物质是血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)。有研究表明AngⅡ通过心肌细胞肥大与间质成纤维细胞增生引起心肌重构，并最终引起心脏收缩和舒张功能异常而导致心力衰竭[3-4]。AngⅡ不直接造成心肌能量损伤，而是经活性氧(ROS)促进心肌细胞蛋白质的合成增加、致使心肌细胞肥大、线粒体结构和功能损伤，造成能量代谢失调[5]。中医药通过抑制AngⅡ表达，逆转心室重构，清除ROS，减少脂质氧化物生成，从而保护心肌细胞线粒体结构的完整和功能的正常。

于妍等[6]采用乳鼠心肌细胞与Ang Ⅱ共培养心肌肥大模型，发现川芎嗪能抑制AngⅡ引起的心肌细胞蛋白质合成增加和细胞直径增大，改善线粒体外膜损伤，提高线粒体内膜膜电位及环氧化酶(COX)活性，增加三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)含量，降低磷酸腺苷(AMP)含量，对AngⅡ所致心肌细胞线粒体结构和功能失调具有保护作用。于妍等[5]探讨心肌肥大过程有关心肌细胞线粒体改变的病理和治疗发现，黄芪注射液可降低AngⅡ所致线粒体结构和功能损害，调节心肌能量代谢，逆转心肌重构，改善心肌细胞肥大。

2 中医药提高心肌细胞线粒体呼吸酶复合物活性

线粒体呼吸链酶复合物Ⅰ～Ⅳ是电子传递链的组成成分，其活性变化能直接或间接反映线粒体呼吸功能的变化[7]。线粒体具有复杂的超微结构和功能转换系统，高能电子经过呼吸链酶复合物Ⅰ～Ⅳ逐级电子传递，产生跨线粒体膜的电势能，在氧分子作用下驱动线粒体ATP合酶生成ATP，为心肌细胞生命代谢提供能量。中医药能明显提高心肌细胞线粒体呼吸酶复合物活性，清除电子传递障碍，保障氧化磷酸化ATP正常生成，调节心肌能量代谢，从而在慢性心力衰竭发生时起到保护心肌的作用。

王巍伟等[8]采用腹主动脉部分缩窄法制作压力超负荷性大鼠模型，观察心复康口服液对压力负荷性心衰大鼠心肌细胞线粒体呼吸酶复合物活性的影响，研究发现具有益气温阳、活血化瘀功效的心复康口服液能显著提高呼吸心肌线粒体酶复合物的活性，尤以心肌线粒体酶复合物Ⅱ(SDH)、呼吸酶复合物Ⅳ(CCO)为著，从而改善心力衰竭的心肌能量代谢障碍，对慢性心衰有一定治疗作用。辛益妹等[9]探讨高正加速度(+10 Gz)暴露后心肌线粒体ATP酶和呼吸链酶复合物活性的研究发现，复方红景天制剂能有效提高ATP酶和呼吸链酶复合物活性，促进心肌能量代谢，对呼吸功能损伤的心肌线粒体细胞具有保护作用。

3 中医药升高心肌线粒体跨膜电位(MMP)

MMP是维持线粒体氧化磷酸化、产生ATP的先决条件，是保持线粒体功能必需[10]。一旦线粒体MMP异常时，严重损伤线粒体结构和功能，线粒体氧化磷酸化解偶联，氧自由基浓度增加，甚至心肌细胞坏死、凋亡。中医药能升高心肌MMP，稳定MMP，维持心肌能量供应，保护线粒体结构和功能，从而改善心肌能量代谢障碍，延缓慢性心力衰竭进展。王红英等[11]通过采用腹主动脉部分缩窄法制作充血性心力衰竭(CHF)大鼠模型，研究发现心复康口服液能明显升高膜电位，并增加心肌ATP、ADP、AMP和TAN含量，稳定线粒体膜电位，维持线粒体氧化磷酸化正常进行，有效改善心肌能量代谢障碍。安超等[12]通过实验研究发现，黄芪皂荚和黄芪多糖能使造模后24 h、48 h两个时间点MMP显著升高，拮抗心肌MMP下降，抑制心肌肥厚，保护心肌线粒体能量供给，从而有效防止心力衰竭。

4 中医药提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性

Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶是细胞膜的重要蛋白酶，可以及时、高效地调节Ca2+浓度，使Ca2+浓度达到一种稳定状态，而Ca2+浓度的稳定是心肌线粒体维持正常生理活动的关键因素。心肌细胞Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性受到抑制时，Ca2+内流增加引起细胞内钙负荷超载，Ca2+浓度稳态受到破坏，心肌线粒体结构和功能受到损伤，心肌能量代谢障碍。中医药能显著提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，调控心肌线粒体Ca2+浓度，从而保护心肌细胞线粒体结构和功能的正常，改善心肌能量代谢。

史振羽等[13]采用腹主动脉缩窄法建立大鼠心衰模型，研究发现加味参附颗粒干预治疗后能提高心肌线粒体蛋白浓度及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，进而降低Ca2+浓度，改善心肌能量代谢异常，对慢性心衰有一定疗效。苑春元等[14]采用结扎大鼠冠状动脉左前降支中上1/3部分，造成心肌梗死模型，补心方干预治疗后能升高Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性及琥珀酸脱氢酶(SDH)活性，增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶含量及SDH含量，促进心肌细胞线粒体恢复呼吸功能和心肌细胞恢复能量代谢，从而减少心肌组织细胞线粒体损伤、保护心肌组织细胞线粒体。

5 小 结

线粒体作为心肌能量代谢关键受到重视，而线粒体保护途径已成为治疗心肌能量代谢障碍新策略与新思路。中医药具有悠久历史、独特治疗经验、广阔发展前景和高效低副作用的特点，以线粒体为切入点，多角度、多途径、多靶点治疗心肌能量代谢障碍。中医药通过抑制AngⅡ、提高心肌细胞线粒体呼吸酶复合物活性、升高心肌MMP、提高心肌Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性等方面保护心肌线粒体结构和功能，最终达到治疗心肌能量代谢障碍目的。

中医药治疗有以下几个方面不足：中医药治疗心肌能量代谢障碍整体机制研究并不明确，仅局限于明确线粒体损伤机制某单一方面的研究；诸多有关中医药研究停留于动物实验阶段，而大型临床随机双盲实验研究几乎没有；未对心肌能量代谢障碍进行中医证型分析，基本上是辨病治疗；目前大多为单一中成药或中药方治疗心肌能量代谢障碍的研究，缺乏多种药方联合和中药西药联合治疗的报道与研究。

在今后研究中，应更深入研究心肌能量代谢障碍的整体机制，全面揭示线粒体病理变化过程；大力开展中医药治疗心肌能量代谢障碍的临床研究；主动发挥中医整体观和辨证论治的特色；努力探索多方联合和中西药联合治疗策略，力求中医药更高效地改善心肌能量代谢障碍。

[1] Hugel S，Horn M，Remkes H，et al.Preservation of cardiac function and energy reserve by the angiotensin converting enzyme inhibitor quinapril during postmyocardial infarction remodeling in the rat[J].J Cardiovasc Magn Reson，2001，3(3)：215.

[2] 孙锴，王克强，葛均波，等.线粒体是防治心力衰竭的重要靶点[J].中华心血管病杂志，2008，36(9)：854.

[3] Crawford DC，Chobanian AV，Brecher P.Angiotensin Ⅱ induces fibronectin expression associat ed with cardiac fibrosis in the rat[J].Circ Res，1994，74(4)：727-739.

[4] Baker KM，Booz GW，Dostal DE.Cardiac actions of angiotensis Ⅱ：the role of an intracardiac renin-angiotensin system[J].Annu Rev Physiol，1992，54(5)：227-241.

[5] 于妍，王硕仁，聂波，等.黄芪注射液在逆转心肌细胞肥大过程中对心肌细胞线粒体结构和功能的影响[J].中国中药杂志，2012，37(7)：979-984.

[6] 于妍，王硕仁，聂波，等.黄芪注射液在逆转心肌细胞肥大过程中对心肌细胞线粒体结构和功能的影响[J].中国中药杂志，2012，37(7)：979-984.

[7] Reich SJ，Fosnot J，Kuroki A，et al.Small interfering RNA(siRNA) targeting VEGF effectively inhibits ocular neovascularization in a mouse model[J].Mol Vis，2003，9(8)：210-216.

[8] 王巍伟，曹雪滨，徐淑乐，等.心复康口服液对心力衰竭大鼠心肌细胞线粒体呼吸酶 复合物活性的影响[J].上海中医药杂志，2009，43(10)：65-67.

[9] 辛益妹，陈良恩，吴峰，等.复方红景天制剂对大鼠+10Gz暴露后心肌线粒体ATP酶和呼吸酶链复合物活性的影响[J].华南国防医学杂志，2013，27(5)：291-294.

[10] Kroemer G，Zam N，Susin SA.Mitochondrial control of apoptosis[J].Immunol Today，1997，18(1)：44-51.

[11] 王红英，曹雪滨，徐淑乐，等.心复康口服液对心衰大鼠线粒体跨膜电位及心肌能量代谢的影响[J].第四军医大学学报，2009，30(19)：1875-1878.

[12] 安超，农一兵，温志浩，等.黄芪皂苷和黄芪多糖对乳鼠肥大心肌细胞线粒体膜电位的影响[J].北京中医药大学学报，2009，16(3)：17-19.

[13] 史振羽，靳利利，袁丁，等.加味参附颗粒对慢性心力衰竭大鼠血流动力学及心肌能量代谢的影响[J].中药新药与临床药理，2014，25(2)：172-176.

[14] 苑春元，周华，戎靖枫，等.补心方对慢性心衰大鼠心肌Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶及琥珀酸脱氢酶的作用研究[J].时珍国医国药，2013，24(6)：1374-1376.

(本文编辑薛妮)

国家自然科学基金项目(No.81503419，81373853)；河南省创新型科技团队(No.C20130050)；河南省高校科技创新团队支持计划(No.13IRTSTHN012)

1.河南中医药大学(郑州 450000)；2.河南中医药大学第一附属医院

李彬，E-mail：libinnvhai@163.com

R541.6 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.014

1672-1349(2017)02-0174-03

2016-05-25)

引用信息：谢航，朱明军，李彬，等.中医药改善心肌线粒体能量代谢的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(2)：174-176.