3型酸敏感离子通道与腰椎神经根病变疼痛相关机制论述

唐成坤 林士明 杨成 陶其杰 王栋 贾高永 潘浩

●综 述

3型酸敏感离子通道与腰椎神经根病变疼痛相关机制论述

唐成坤 林士明 杨成 陶其杰 王栋 贾高永 潘浩

在腰椎神经根病变中，背根部和背根神经节受突出的椎间盘或退化的狭窄脊髓通道压迫影响。这种疾病是多因素的，涉及到各种类型的疼痛，例如缺血性、致炎性、机械性和神经性疼痛，受细胞外酸中毒激活的酸敏感离子通道（ASICs）影响。3型酸敏感离子通道（ASIC3）作为ASICs的一种，在疼痛形成过程中发挥着重要作用：ASIC3可能牵涉到椎间盘的退化过程，导致椎间盘突出和背部神经的压迫；ASIC3与致炎性疼痛和缺血性疼痛有关，最容易涉及到机械性疼痛；ASIC3可能对于控制根动脉血管张力起着一定的作用。而相关的ASIC3特异抑制剂可以缓解腰椎神经根病变疼痛，对于其机制作用的探讨，或许可以帮助阐明ASIC3在腰椎神经根病变的机制及发展出新兴的止痛药剂。

腰椎神经根病变 疼痛 ASIC3 特异抑制剂

腰椎神经根病变与背根部和背根神经节损伤相关。大量证据表明3型酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel 3,ASIC3）可能涉及腰椎神经根病变的各种因素，如椎间盘退化，致炎性、缺血性和机械性疼痛，根动脉血管张力的控制，脊髓背角的中枢致敏感化。然而，与腰椎神经根病变疼痛相关的ASIC3特异抑制剂的作用大部分是未知的，这些潜在的机制值得探索。本文就腰椎神经根病变疼痛中ASIC3的可能作用机制和相关ASIC3特异抑制剂作一综述。

1 疼痛与腰椎神经根病变的联系

在腰椎神经根病变中，背根部和背根神经节受突出的椎间盘或退化的狭窄脊髓通道影响[1]。椎间盘突出可能是由于脊柱受伤或长期椎间盘退化引起的。这类疾病的过程涉及到多种因素和各种类型的疼痛，如致炎性、缺血性、机械性以及机械和化学损伤导致的神经性疼痛等。机械性损伤增加了背根部和背根神经节的神经压力，减少了血流，进而导致缺血，最终引起缺血性疼痛和神经性损伤坏死，进一步增加了神经性疼痛。与之相对的是，化学损伤促使炎症包围着背根部和背根神经节，继而产生炎性介质，从而导致疼痛；此外，被炎性介质传递致敏的背根神经节神经元高度紧张形成一种机械压力（缩紧或压迫）。另一方面，脊髓灰质背角的中枢致敏也在腰椎神经根病变疼痛产生中发挥着重要作用。但是，目前大部分疼痛的潜在分子机制仍不清楚[1]。研究表明ASIC3在与疼痛有关的组织酸中毒中发挥着重要作用，有可能导致腰椎神经根病变疼痛[2-3]。令人遗憾的是ASIC3的特异抑制剂的作用机制还未被证实，值得广泛关注。

2 关于ASIC3

Lazdunski于1997年第一个提出酸敏感离子通道（ASICs）是质子关卡离子通道[4]。在哺乳动物中，ASICs家族包含5类基因编码的至少明显7个ASIC亚型：ASIC1a、1b、2a、2b、3、4、5[5-6]。1个功能性的ASIC包含3个hoomor异三聚体亚型[7]。在神经系统中，ASIC3主要存在于三叉神经和背根神经节中，其作为ASICs的一种，在酸性和碱性环境中可以感受细胞外pH的变化[8]。ASIC1和ASIC3介导的电流对于质子最为敏感；ASIC3介导的电流可以通过双相反应表现出来，包括一个快速钝化的最高值电流和一个可以延续细胞外pH残留酸的持续电流。ASIC3和炎症、缺血以及直接酸接触相关的酸介导疼痛联系密切[8-9]。在肌肉损伤感受器中，ASIC3的激活会导致高疼痛预激反应，在急性疼痛转换成慢性疼痛的过程中，这种高疼痛预激反应要求肌肉损伤感受器的信号变化[10]。而且疼痛可以通过2胍基-4-甲基喹唑啉（GMQ）激活ASIC3产生，GMQ可以将ASIC3约束在与其他酸敏感区域不同的位置并且在pH为中性时打开通道[11]。胍基丁胺，一种与内在聚胺有关联的物质，可以在ASIC3中将GMQ约束在同一位置并且产生疼痛反应；同时它也和其他炎性信号有关系从而增强ASIC3依赖的电流和疼痛信号[12]。除了酸敏感作用外，ASIC3在哺乳动物中可能也存在机械感应作用，ASIC3可能成为能够控制血流量自动调节平衡低阈值的机械传感器[13]。然而，这些作用的潜在分子机制仍不清楚，仍旧处于争论之中[14]。

3 ASIC3的特异抑制剂

3.1 APETx2 APETx2于2004年从Anthopleura elegantissima海葵中分离出来，是一类被3种二硫键交叉结合的42-氨基酸缩氨酸，它可以阻断所有在原始培养中不同表达系统的老鼠感觉神经元ASIC3同基因通道[15]。基于ASIC3是慢性疼痛形成的基础，这些通道的靶向选择性可以保证APETx2止痛的治疗应用[16]。在腓肠肌注射低pH盐水之前予APETx2用药可以阻断机械性高敏的形成；同时在完全弗氏佐剂致炎性疼痛模型中，局部的APETx2用药可以导致已经形成的机械性高敏完全有效逆转[17]。在碘乙酸钠注射介导的骨关节炎模型中，关节内注射APETx2可以阻断负重痛和次要的痛觉过敏[18]。

3.2 Ugr9-1 Ugr9-1是一种从Urticina grebelnyi海葵中分离出来的29-氨基酸缩氨酸[19]。这种氨基酸有特殊的结构，被双硫键交叉结合着。Ugr9-1可以阻断ASIC3，并且对啮齿动物中完全弗氏佐剂介导的致炎性疼痛及酸介导的内脏疼痛具有止痛效应。未来的研究需要证实Ugr9-1对于ASIC3阻断的选择性。

4 对于ASIC3在腰椎疾病的作用机制探索

4.1 椎间盘退化和ASIC3 人类成熟的椎间盘主要由环形纤维中的纤维原样细胞和髓核中的软骨样细胞组成，它们都与细胞外模型成分的新陈代谢及合成有关[20]。椎间盘细胞处于酸化和高渗微环境中，一个不平衡的pH浓度和同渗容摩可以影响椎间盘细胞的活性和细胞外基质的组成，从而造成椎间盘退化[21]。ASICs具有检测酸化和机械压力的能力，椎间盘细胞可能需要通过它们来监测紧张的微环境[16]，Uchiyama等[22]报道的大鼠椎间盘中ASIC3的表达证实了这种能力。Kolker等[23]研究发现在膝关节中，ASIC3表达在关节软骨、生长板、半月板和B型滑膜细胞上。ASIC3可能在滑膜细胞中起到pH传感的作用，而且对于调节关节组织透明质酸的表达非常重要[23]。因为椎间盘和膝关节的相似性，所以ASIC3在椎间盘的作用机制可能和膝关节类似[24]。APETx2可能被用于ASIC3在椎间盘退化机制中的探索[25]。

4.2 致炎性、缺血性疼痛和ASIC3 随着环状纤维的弱化，椎间盘突出通过机械或化学通道对背根部和背根神经节产生损伤，从而导致腰椎神经根病变[26]。大量研究表明ASICs，尤其是ASIC3在髓核介导炎症导致的腰椎神经根病变中发挥着重要作用[2-3]。炎性介质可以引起ASICs在背根神经节神经元的上调。事实上，潜在的背根神经节神经元和混合的神经生长因子（如血管收缩素、IL-1、血管舒缓激肽、8或24h脑源性神经营养因子）增强了ASICs的表达；尤其是ASIC3，可以加强这些介质的疼痛作用[27]。在大鼠模型髓核背根神经节上，ASIC3在背根神经节神经元中被上调，同时也可以被利多卡因阻断[28]。背根神经节神经元中ASIC3的上调与一些炎性疼痛模型中痛觉过敏的形成有关[29]。而且血清素促进末梢神经的疼痛感觉取决于ASIC3包含通道领域的配合基，这表明了ASIC3包含通道在调控炎性疼痛上是通过细胞外质子和炎性介质共同检测这一重要机制[30]。

突出的椎间盘物质压迫着背根部和背根神经节，其最相关的机械作用可能是因为增加了神经内压力所导致的[31]。由于增加了神经内压力，神经根的机械压迫减缓了椎管内的血流，发生了组织学改变如内部水肿，电生理学改变如神经传导速度减慢，这些改变提升了背根神经节神经元的兴奋性，同时降低了机械和热痛阈[32]。此外，被压迫的孔内根尖静脉丛和血瘀可以导致拥塞、缺血、内部水肿和神经压力的增加，从而造成缺氧，这些生理变化进一步导致组织酸化和背根神经节感觉神经元的损害与坏死，导致疼痛发生[33]。同时，受损害的背根神经节神经元分解出的三磷酸腺苷可与邻近组织中的酸发生作用，从而提高了ASIC3的pH灵敏度，增加了酸中毒造成的疼痛程度[34]。

APETx2可以减缓腰椎神经根病变中ASIC3介导的酸性和致炎性疼痛。APETx2的外周注射减轻了ASIC3介导的皮肤酸性、术后疼痛和致炎性疼痛[35]。同样，局部周围APETx2的应用可以减轻大鼠模型中皮肤致炎性和非致炎性肌肉疼痛的机械超敏反应以及小鼠模型中的酸性疼痛和关节炎症[36]。虽然APETx2已经被用于探索ASIC3机制以及在许多动物模型中作为一种ASIC3介导的疼痛止痛剂，但是很少有研究被用于探索腰椎神经根病变。由于ASIC3涉及到致炎性疼痛、酸性疼痛或许还有机械性疼痛，所以ASIC3很有可能对腰椎神经根病变疼痛起到关键作用。在腰椎神经根病变中，APETx2可以成为一个有力的工具来阐述ASIC3的机制并且作为一种新型止痛药减轻腰椎神经根病变疼痛。

4.3 机械性疼痛和ASIC3 在椎间盘突出之后，炎性介质不仅作用于背根部和背根神经节，也作用于邻近相关联的组织以及神经支配区域，包括硬脑膜、脊髓椎体后侧的管膜、椎间盘的后侧面、韧带、关节平面。炎性介质可以和局部的酸中毒组织发生反应来上调与邻近相关联组织中局部神经末端的ASIC3，从而作用于背根神经节。在碘乙酸钠介导的骨关节模型中，局部的ASIC3免疫反应性神经与耐受疼痛和次要的痛觉过敏有紧密的联系，这种疼痛可以被APETx2抑制[37]。一旦邻近相关联的组织承受着机械压力或者承重，局部神经根中上调的ASIC3会把这种机械疼痛信号传输给中央神经系统[3]。在突出的腰椎间盘引起的腰椎神经根病变中，当腰椎神经处于某一固定位置时，根周纤维和神经根混合在一起，增加了神经根紧张和压迫的敏感性[38]。机械敏感通道是否容许感觉神经元在神经根处于伸展或拉紧状态下传播有毒机械刺激物是未知的。ASICs，尤其是ASIC3，大量地表达在主要感觉神经元中，包括输入的机械敏感感受器[39]，这些说明了它们在感觉神经机械传导的作用。因此，在邻近神经中，ASIC3是机械压力介导疼痛的原因。相应的，ASIC3的特异阻断剂APETx2可以短暂地减轻术后疼痛大鼠模型的负重疼痛。

腰椎神经根病变的共同临床症状之一是负重疼痛。当受影响的腿支撑身体体重时，疼痛就会被重复表现出来。因此，腰椎神经根病变的患者需避免用受影响的腿来支撑身体。APETx2可以调控邻近有关联支持的组织来缓减ASIC3介导的负重疼痛。然而，在病理学研究方面，ASIC3在致炎性关节炎中扮演着一个保护者的角色，其作用机制是通过促进滑膜细胞的凋亡减轻疾病的严重性，从而抑制炎症[40]。另一个腰椎神经根病变的共同临床体征是直腿抬高实验阳性，当受影响的腿随着膝关节的牵拉缓慢抬升，会重复产生根性疼痛。这个实验涉及到牵拉和受影响的神经根。ASIC3在受影响的神经元上的细胞膜是这些膜蛋白的候选蛋白之一，这些膜蛋白可以感受牵拉的机械压力并且将这些刺激物转化为疼痛信号[41]。笔者设想应用APETx2有助于阐明ASIC3在直腿抬高实验的机制，并且通过这个测试有助于减缓疼痛的重复产生。然而，APETx2在人身的安全性还未被完全证实，缺乏相关人体直腿抬高实验的动物模型。

髓核介导的炎症可以上调在邻近相关组织的椎间盘上的ASIC3，一旦这些邻近相关组织承受机械压力或者承重，在局部神经上调的ASIC3将会把机械信号转化为疼痛信号。ASIC3作为传输机械感觉信号的离子通道候选之一，对可以牵拉修复纤维神经根的直腿抬高实验起作用。

4.4 ASIC3对神经根根动脉血管张力的控制 在腰椎神经根病变中，神经根根动脉容易被突出的椎间盘或脊髓狭窄压迫，会导致缺血、背根神经节神经元的细胞凋亡、疼痛症状。和其他的小动脉类似，根动脉可以控制它的血管张力以应对酸中毒、氧气和机械压力的改变。通过ASIC3阻断剂控制神经根根动脉的血管张力是腰椎神经根病变新的治疗方向。

APETx2通过阻断ASIC3包含通道来阻断局部血管张力的控制。APETx2对于局部血管张力控制的作用是通过肌肉在新陈代谢受体的表达来发挥作用的。感觉神经支配的肌肉动脉可以在缺氧状态下感受到肌肉代谢并能导致疼痛[42]。然而，ASIC3介导的血管扩张在背根部或背根神经节还没有被证实[43]。在腰椎神经根病变中，APETx2可以被用来阐明ASIC3在控制根动脉的血管张力方面的机制。

ASIC3似乎是一个对皮肤血管扩张的神经感受器。虽然在腰椎神经根病变中，根动脉的作用还未揭示，但是通过ASIC3对根动脉血管张力的控制是一个潜在的、有兴趣的话题，相关的阻断剂可以成为阐明它们机制的有利工具。

4.5 ASIC3对神经性疼痛无实质性作用 在腰椎神经根病变中，背根部和背根神经节的损伤会造成神经性疼痛，这和初级传入纤维的“异位活动”有关，从而形成一个神经刺激的可改变模型并且导致自发性疼痛和痛觉过敏反应的产生[44]。有研究表明，在神经结扎之后，ASIC3包含通道和神经性疼痛并没有直接的关联[45]。由于涉及到了酸诱导的神经元细胞凋亡，因此在神经性疼痛中，ASIC亚型机制仍在探讨。ASIC特异抑制剂的中央注射可能为治疗腰椎神经根病变的疼痛提供了一个可供选择的方式[46]。

5 展望

腰椎神经根病变是一类常见疾病，虽然其潜在分子机制仍不清楚，但是随着目前对于ASIC3相关知识及其阻断剂的研究探索，可以证实与ASIC3有关的大量机制，如椎间盘退化，致炎性、缺血性和机械性疼痛，对于根动脉血管张力的作用。然而，现阶段还有很多空白需要填补，一些ASIC3的重要作用是在其他疾病中被发现而不是腰椎神经根病变中。例如，研究发现在膝关节中ASIC3可能对滑膜细胞起到pH传感的作用，而且对于调节关节组织透明质酸的表达非常重要。在腰椎神经根病变中，ASIC3对于神经性疼痛并无实质性作用，有待未来研究的进一步证实。已存在的ASIC特异抑制剂在阻断人类ASICs同系物方面已经展现了很强的潜力，例如APETx2对ASIC3介导的疼痛有很好的效果，作为阐发ASIC3对于腰椎神经根病变的机制，APETx2可成为一个有用的工具。远期研究可能聚焦于ASIC3特异抑制剂的重组以增加阻滞人类ASIC3同系物的多样性和有效性。在腰椎神经根病变方向，这些途径用于探索ASIC3的机制的同时用来发展新型的止痛药物是非常有希望和前景的。

[1]Lin J H,Chiang Y H,Chen C C.Lumbar rad iculopathy and its neurobiologicalbasis[J].World Journalof Anesthesio logy,2014, 3(2):162-173.

[2]Wu W L,Cheng C F,Sun W H,et al.Targeting ASIC3 for pain, anxiety,and insulin resistance[J].Pharmacol Ther,2012,134: 127-138.doi:10.1016/j.pharm thera.2011.12.009.

[3]Izum iM,IkeuchiM,JiQ,et a l.Local ASIC3 modu lates pain and d isease p rog ression in a ratmodelof osteoarthritis[J].J Biomed Sci,2012,19:77.doi:10.1186/1423-0127-19-77.

[4]Waldm ann R,Champ igny G,Bassilana F,et al.A p roton-gated cation channel involved in acid-sensing[J].Nature,1997,386 (6621):173-177.doi:10.1038/386173a0.

[5]Akop ian A N,Chen C C,Ding Y,et al.A new m ember of the acid-sensing ion channel fam ily[J].Neuroreport,2000,11(10): 2217-2222.

[6]Bassler E L,Ngo-Anh T J,Geisler H S,etal.Molecular and functionalcharac terization ofacid-sensing ion channel(ASIC)1b[J]. J Biol Chem,2001,276(36):33782-33787.doi:10.1074/jbc. M104030200.

[7]Schuhm acher L N,Sm ith E S.Exp ression of acid-sensingion channels and selection of reference genes in m ouse and naked mole rat[J].MolBrain,2016,9(1):97.doi:10.1186/s13041-016-0279-2.

[8]Delaunay A,Gasull X,Salinas M,et al.Human ASIC3 channel dynam ically adap ts its ac tivity to sense the extracellular pH in both acidic and alkaline directions[J].Proc Natl Acad SciUSA, 2012,109(32):13124-13129.

[9]贺秋兰,魏明,张劲军,等.髓核致炎性神经痛大鼠背根神经节ASIC3表达相关性研究[J].中山大学学报(医学科学版),2010,31(6):776-780.

[10]Mazzone G L,Veeraraghavan P,Gonzalez-Inchauspe C,etal. ASIC channel inhibition enhances excitotoxic neuronal death in an in vitro m odel of sp inal cord injury[J].Neuroscience,2016, 343:398-410.doi:10.1016/j.neuroscience.2016.12.008.

[11]Alijevic O,Kellenberger S.Sub type-spec ific modu lation of acid-sensingion channel(ASIC)func tion by 2-guanid ine-4-methylquinazoline[J].JBiolChem,2012,287(43):36059-36070. doi:10.1074/jbc.M112.360487.

[12]LiW G,Yu Y,Zhang ZD,etal.ASIC3 channels integ rate agmatine and m ultip le inflammatory signals through the nonp roton ligand sensing domain[J].MolPain,2010,6:88.doi:10.1186/ 1744-8069-6-88.

[13]Osmakov D I,Koshelev SG,And reev YA,etal.Conversed m utagenesis of an inactive pep tide to ASIC3 inhibitor for active sites determ ination[J].Toxicon,2016,116:11-16.doi:10.1016/j. toxicon.2015.11.019.

[14]From y B,Lingueg lia E,Sigaudo-Roussel D,et a l.ASIC3 is a neuronal m echanosensor for p ressure-induced vasod ilation that p rotects against p ressure ulcers[J].Nat Med,2012,18(8): 1205-1207.doi:10.1038/nm.2844.

[15]Lin C C,Chen W N,Chen C J,et al.Anantinocicep tive role for substance P in acid induced chronic m usc le pain[J].Proc Natl Acad SciUSA,2012,109(2):E76-83.doi:10.10 73/pnas.11089-03108.

[16]Huang S J,Yang W S,Lin YW,etal.Increase of insulin sensitivity and reversa lof age-dependent g lucose intolerance with inhibition o f ASIC3[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,371 (4):729-734.doi:10.1016/j.bb rc.2008.04.147.

[17]Karczewski J,Spencer R H,Garsky V M,et al.Reversal of acid-induced and inflammatory pain by the selective ASIC3 inhibitor,APETx2[J].Br JPharmaco l,2010,161(4):950-960.doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00918.x.

[18]Blanchard M G,Rash L D,Kellenberger S.Inhibition o f vo ltage-gated Na(+)currents in sensoryneurones by the sea anemone toxin APETx2[J].Br J Pharm acol,2012,165(7):2167-2177.doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01674.x.

[19]Osmakov D I,Kozlov S A,And reev Y A,et al.Sea anemone pep tide with uncomm on beta-hairp in structure inhib its acidsensing ion channe l3(ASIC3)and revea ls analgesic activity[J]. J Biol Chem,2013,288(32):23116-23127.doi:10.1074/jbc. M113.485516.

[20]Pattappa G,LiZ,Perog lio M,etal.Diversity o f interverteb rald isc cells:phenotype and function[J].J Anatomy,2012,221(6): 480-96.doi:10.1111/j.1469-7580.

[21]Jalalvand E,Robertson B,Walln P,etal.Ciliated neurons lining the central canal sense both fluid movem ent and pH through ASIC3[J].Nat Comm un,2016,7:10002.doi:10.1038/ncomms 10002.

[22]Uchiyam a Y,Guttapa lliA,Gajghate S,etal.SMAD3 functions as a transcrip tional rep ressor o f acid-sensing ion channel 3(ASIC3)in nuc leus pu lposus cells of the interverteb ral d isc[J]. J Bone Miner Res,2008,23(10):1619-1628.doi:10.1359/ jbm r.080502.

[23]Kolker S J,Wa lder R Y,Usachev Y,et al.Acid-sensing ion channel3 exp ressed in type B synoviocytes and chond rocytes m odulatesh yaluronan exp ression and release[J].Ann Rheum atic Dis,2010,69(5):903-909.doi:10.1136/ard.2009.117168.

[24]Kobayashi Y,SekiguchiM,Konno S I.The effect of an acidsensing ion channe ls(ASICs)inhibitor on pain-related behavior by nuc leus pulposus app lied on the nerve root in rats[J].Sp ine (Phila Pa 1976),2017,42(11):E633-E641.doi:10.1097/BRS. 0000000000001918.

[25]王栋,潘浩,朱杭,等.强筋壮骨祛风合剂对髓核致炎大鼠背根神经节中3型酸敏感离子通道的影响[J].中医正骨,2017,29(1):18-22,26.

[26]Lin SH,Cheng YR,Banks RW,eta l.Evidence for the involvem ent of ASIC3 in sensorym echanotransduction in p rop rioceptors[J].Nat Comm un,2016,7:11460.doi:10.1038/ncomms-11460.

[27]Gao M,Long H,Ma W,eta l.The role ofperiodontalASIC3 in orofacialpain induced by experim enta ltoothm ovement in rats[J]. Eur JOrthod,2016,38(6):577-583.doi:10.1093/ejo/c jv082.

[28]Munro G,Christensen JK,Erichsen H K,eta l.NS383 selectively inhibits acid-sensing ion channels containing 1a and 3 subunits to reverse inflammatory and neuropathic hyperalgesia in rats[J]. CNS Neurosc iTher,2016,22(2):135-145.doi:10.1111/cns. 12487.

[29]HoriK,OzakiN,SuzukiS,etal.Up regulations of P2X(3)and ASIC3 involve in hyperalgesia induced by cisp latin adm inistration in rats[J].Pain,2010,149(2):393-405.doi:10.1016/J.pain. 2010.03.005.

[30]Wang X,LiW G,Yu Y,et al.Serotonin facilitates peripheralpain sensitivity in a m anner that depends on the nonp roton ligandsensing domain of ASIC3 channe l[J].J Neurosci,2013,33(10): 4265-4279.doi:10.1523/JNEUROSCI.3376-12.2013.

[31]Lipetz J S.Pathophysiology of inflammatory,degenerative,and com p ressive rad iculopathies[J].Physicalmed icine and rehabilitation c linics o fNorth America,2002,13(3):439-449.

[32]O lm arker K,Rydevik B,Hansson T,et al.Com p ressioninduced changes of the nutritionalsupp ly to the porcine caudaequina[J]. JSp inalDis,1990,3(1):25-29.

[33]da Silva Oliveira G L,de Freitas RM.Dim inazene aceturate--an antiparasitic d rug of antiquity:advances in pharm acology& therapeutics[J].Pharmaco l Res,2015,102:138-157.doi:10. 1016/j.phrs.2015.10.005.

[34]Ross J L,Queme L F,Cohen E R,et al.Musc le IL1beta d rives ischem ic myalgia via ASIC3-med iated sensory neuron sensitization[J].J Neurosci,2016,36(26):6857-6871.doi:10.1523/ JNEUROSCI.4582-15.2016.

[35]贺秋兰,魏明,李梅娜,等.蛇床子素对酸诱发髓核致炎大鼠神经节神经元的膜电位改变抑制的作用[J].中国药理学通报,2010(11): 1459-1462.

[36]Deval E,Noel J,Gasull X,et al.Acid-sensing ion channels in postoperative pain[J].J Neurosci,2011,31(16):6059-6066. doi:10.1523/JNEUROSCI.5266-10.2011.

[37]Chen W N,Lee C H,Lin S H,etal.Roles of ASIC3,TRPV1,and Na V1.8 in the transition from acute to chronic pain in a mouse modelo f fib rom yalg ia[J].Mol Pain,2014,10:40.doi:10.1186/ 1744-8069-10-40.

[38]Sluka K A,Rasm ussen L A,Edgar M M,et al.Ac id-sensing ion channel 3 deficiency increases inflammation but decreases pain behavior in m urine arthritis[J].Arthritis Rheum atism,2013, 65(5):1194-1202.doi:10.1002/art.37862.

[39]Kweon H J,Cho J H,Jang IS,et al.ASIC2a-dependent increase of ASIC3 surface exp ression enhances the sustained com ponento f the currents[J].BMBRep,2016,49(10):542-547.

[40]袁凤来,李霞,金成,等.酸诱导酸敏感离子通道对佐剂性关节炎大鼠关节软骨细胞内Ca～(2+)运动的影响[J].中华临床医师杂志(电子版),2013,7(13):5980-5983.

[41]Sluka K A,Rasmussen L A,Edgar M M,et al.Ac idsensing ion channel 3 deficiency increases inflammation but decreases pain behavior in m urine arthritis[J].Arthritis Rheum atism,2013, 65(5):1194-1202.doi:10.1002/art.37862.

[42]Marra S,Ferru-CmentR,BreuilV,etal.Non-acidic activation ofpain-related Acid-Sensing Ion Channel3 by lipids[J].EMBO J,2016,35(4):414-428.doi:10.15252/emb j.201592335.

[43]Voilley N,de Weille J,Mamet J,etal.Nonsteroidanti-inflammatory d rugs inhibitboth the activity and theinflammation-induced exp ression of acid-sensing ion channels innocicep tors[J].J Neurosci,2001,21(20):8026-8033.

[44]Jalalvand E,Robertson B,TostivintH,etal.The spinalcord has an intrinsic system for the controlof pH[J].Curr Biol,2016,26 (10):1346-1351.doi:10.1016/j.cub.2016.03.048.

[45]Abboud FM,Benson C J.Acid-sensing ion channels(ASICs) inpain[J].Neuropharm acology,2015,94:87-98.doi:10.1051/ jbio/2014001.

[46]LeiZ,Sam iShaikh A,Zheng W,etal.Non-p roton ligand-sensing domain of acid-sensingion channel 3 is required for itch sensation[J].JNeurochem,2016,139(6):1093-1101.doi:10.1111/ jnc.13869.

2017-03-13）

（本文编辑：陈丽）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.16.2017-538

浙江省中医药科技计划A类项目（2015ZA157）；杭州市卫生科技计划重点专病专科项目（20150733Q 60）

310053 杭州，浙江中医药大学第三临床医学院（唐成坤、林士明、杨成、陶其杰）；杭州市中医院骨伤科(王栋、贾高永、潘浩)

潘浩，E-mail：h a r p e r1966@163.com