缺血性卒中二级预防用药现状分析

李 羚

缺血性卒中二级预防用药现状分析

李 羚

缺血性卒中是目前全球威胁人类健康的主要致残、致死性疾病之一，且具有高复发率，规范二级预防药物治疗可以有效地避免或减少卒中复发、并发症、后遗症或缩短致残时间。本文归纳总结了目前国内外所做的相关缺血性卒中二级预防用药现状的调查研究，指出我国与国外在缺血性卒中二级预防药物使用依从性方面与指南之间存在的差距，为后续缺血性卒中防治工作提供依据。

缺血性卒中；二级预防；药物治疗；依从性

脑卒中为全球威胁人类健康的主要疾病之一，具有致死及致残率特点，其中缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)是卒中的主要组成部分，为卒中防治的主要对象[1-2]。同时因脑梗死的病理生理过程为不可逆，一旦发生，治疗方法有限，具有高复发率，中国国家卒中数据库(China National Stroke Registry，CNSR)研究显示IS病人中既往有卒中/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)史者高达30.9%[3]。既往国内外研究已经证明：规范、合理抗血小板聚集、抗凝及控制血压、血糖、血脂可以有效降低IS的复发风险。本文就相关药物使用现状作一综述，旨在分析目前国内外IS二级预防用药现状及其影响因素，为后续IS防治工作提供依据。

1 二级预防用药现状

1.1 降压药物 高血压可以导致全身小动脉玻璃样变，导致其管壁增厚、管腔狭窄及内皮细胞损伤，同时可以促进大动脉粥样硬化形成，从而引起IS[4]。IS早期死亡、神经功能缺损等不良预后及复发与高收缩压、平均动脉压、脉压及血压波动性呈独立相关[5]。无论收缩压或舒张压升高，均可增加IS发生的风险，研究表明降压治疗可以降低新发卒中24%[6]。

2010年《中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南》[7]指出中国人群高血压知晓率仅为30.2%，治疗及控制率分别为24.7%、6.1%，远低于同期美国的70%、59%及34%。王伊龙等[8-9]所做的两项调查指出：尽管其调查对象降压药物的使用率均可达70%以上，但血压控制达标率仅为46.8%；在降压药的选择上以钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)为前两位，分别为61.2%、26.8%，利尿剂的使用率仅2.24%，同时研究提示仍有15.2%的病人在使用未经国内外各指南明确推荐、副作用较多的复方制剂(如利舍平、氢氯噻嗪等)控制血压。

早在2004年美国院内卒中二级预防盾牌工程相关研究就显示其病人经过健康宣教后ACEI及利尿剂的使用率可分别达94%和83%[10]。2011年Bushnell等[11]在其IS病人出院12个月随访时发现降压药物使用率高达87.9%，β受体阻滞剂、ACEI/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类降压药的使用率分别为77.6%、69.6%/70.8%，利尿剂的使用率为66.3%，明显高于王伊龙等的研究。

1.2 降糖药物 糖尿病病人发生IS的风险是非糖尿病病人的2～4倍，其病理变化主要为细小动脉内皮细胞增生、功能紊乱，导致血管发生玻璃样变、纤维素性变及脂肪变性等，使内皮细胞在维护血管紧张度、管壁完整性及抗血栓形成等方面的作用受到破坏，引起颅内白质病变，加重卒中风险及卒中后不良预后[12-13]。此外，糖尿病前期、糖耐量降低或糖耐量降低合并空腹血糖受损均可能导致卒中风险增加[14]。

2008年，王拥军等[15]横断面调查结果显示：所有合并糖尿病的IS病人中未进行合理的糖尿病饮食者占19.5%，降糖药物的使用率仅84.5%，其中双胍类药物使用最高，占35.9%，胰岛素的使用仅17.9%。石铸等[16]调查结果则显示：高达76.5%的糖尿病病人血糖控制不达标。2014年周子懿等[17-18]的研究显示304例IS或TIA病人出院12个月的随访中降糖药物的使用率为77.1%，低于同期常州地区的93.4%，这可能与常州地区近年来加强医患沟通力度，提高病人对糖尿病的认识有关。

1.3 抗血小板治疗 抗血小板聚集治疗为IS抗栓治疗主要组成，是IS二级预防的基石。合理、规范的使用抗血小板药物，甚至短期内阿司匹林及氯吡格雷双重联合抗血小板治疗可以有效降低IS复发风险，同时未增加颅内及其他出血风险[19-20]。然而，临床实践过程中抗血小板聚集药物的使用并不理想。从2007年PRESS-China协助组的研究中可以看出在抗血小板使用方面各中心均以阿司匹林为主，但使用比例存在较大差距，最高为85.5%，最低者仅29.3%，且各中心3.9%的病人服用阿司匹林剂量<50 mg/d[21]。王力等[22]研究指出541例复发型缺血性卒中病人抗血小板药物的使用率仅58.4%，主要的抗血小板药物以阿司匹林、氯吡格雷为主，研究提示暂无其他抗血小板药物的使用，但即使是阿司匹林的使用仍有7.6%的病人未达到75 mg/d及以上。从上述研究可以看出国内不同等级医院间抗血小板聚集药物的使用比例不尽相同，三级甲等医院抗血小板聚集比例较一、二级医院使用率高，但均与指南推荐有较大差距，这与石铸等[16]、万志荣等[23]报道结果相似。

2010年瑞典的一项调查结果为[24]IS病人出院1年后的抗血小板药物使用率为79.3%，2年的比例为63.9%，尽管略低于Bushnell等[11]的结果，其抗血小板药物12个月随访使用率为87.1%，仍可提示国外IS病人二级预防抗血小板药物的使用明显高于国内。

1.4 抗凝治疗 我国心源性卒中的检出率低是抗凝药物使用率低的原因之一，研究指出国内心源性卒中的整体出院诊断率仅为6%～7%，远低于国外的20%[25]。即使明确诊断为心房颤动导致的心源性卒中，抗凝药物的使用也未达到指南要求。王力等[22]研究显示房颤病人使用抗凝药物的比例为19.3%，国际标准化比值(INR)达标者仅9.7%[22]。2014年中国老年学学会心脑血管专业委员会的报道称[26]：目前我国抗凝病人的比例为22%(2013年中国心房颤动登记研究)，数据显示高危房颤病人中1/5使用抗凝药物，其中INR比值达标率为31.8%，约2/3的病人使用抗血小板聚集治疗，甚至仅1/10的病人未进行任何抗栓治疗。

尽管，Bushnell等[11]、Glader等[24]的研究显示其抗凝药物的使用率分别达到68.2%、45%，高于我国，但国内外在心源性卒中抗凝方面仍未达到指南要求。目前主要的抗凝药物为华法林，其通过抑制肝脏环氧化还原酶，阻止还原型维生素 K 循环生成，影响凝血因子活化而起到抗凝作用[27]。出血风险大、需定期监测凝血指标(INR)、容易受多种药物及食物的影响，是国内外抗凝率低的主要原因。现阶段新型抗凝剂(利伐沙班、达比加群等)的在国外开始得到应用，研究显示良好的疗效、无须监测凝血指标及不受外界环境的影响，是目前新型抗凝剂的优点，但多数研究等[28-30]认为目前仍缺乏多中心大样本随机对照试验来验证新型抗凝剂的安全性及有效性，尚不建议大量推广。

1.5 降脂药物 既往研究表明：与降压、降糖、抗血小板药物的使用率相比，他汀类药物的使用率及依从性是最差的。以山西省吕梁市为例，有调查[31]显示：其IS病人出院时仅有半数(50.48%)给予他汀类药物的治疗，复诊时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)控制不佳者高达40.95%。这与石铸等[16]、周子懿等[17]的结论相似。尽管郝冬琳等[18]的研究中IS二级预防药物的使用率普遍高于国内同类型研究，出院时使用他汀者高达99.0%，但3个月后的随访仍显示他汀的使用率明显下降，幅度达30%以上。与国内研究相比，瑞典的研究[24]显示其病人出院4个月的随访时他汀的使用率高达91.7%，明显高于国内多数研究；虽然其后续的随访结果提示他汀的使用比例呈明显下降趋势，但在病人出院2年后的随访时仍有过半数的使用率(56.1%)。

2 小结与展望

近年来，随着国内外不断研究、交流，针对缺血性卒中二级预防的药物治疗已日趋完善，合理使用抗血小板、他汀、抗凝及控制血压、血糖等药物确实有效降低脑梗死复发风险，但同时各研究也指出此类药物的使用与指南推荐要求仍有较大差距。从上述研究中可以看出，抗血小板、他汀及控制血压、血糖药物使用未达标的原因有其共同点，即主要为“医师未建议”、“不了解相关药物疗效、副作用及服用时间”或“自认为好转即停药”等[9，15-18，21-23]，针对此类原因，应进一步提高临床医生专业水平，切实执行指南推荐要求，将IS及TIA病人纳入规范化治疗管理组，加强医患沟通，建立合理、有效的复诊机制，强化对病人及家属的健康宣教，以期提高IS长期二级预防药物治疗依从性[32-33]。

另外，在我国存在部分高血压及糖尿病病人不规律使用降压、降糖药物或以中药替代，服用药物后不监测血压、血糖等现象，对于此类病人启动规范的卒中单元治疗，着重于对IS病人降压、降糖的启蒙，规范对病人药物使用依从性的咨询辅导，对后续的IS防治工作意义重大。目前国际上较为推荐他汀类药物，可以调节血脂、稳定斑块，有研究证明使用他汀类药物可以起到神经保护作用，但多数病人及家属未充分认识此类药物的作用，且此类药物多费用昂贵，使用受到一定限制[16-18，31]。充分向病人及家属宣传药物作用，同时合理修改此类药物的医疗报销制度，可以有效提高他汀类药物的使用率。

我国为人口大国，缺血性卒中病人人口基数大，医疗资源有限，IS病人的长期预后很大程度上取决于门诊就诊后专科医生的建议及病人的依从性，希望在后续的IS防治工作中进一步加强医务人员专业知识培训，特别是针对农村卫生所及基层医务工作者的业务培训，使医务人员不断更新和掌握国内外脑卒中二级预防药物治疗的相关新知识；加强对病人及家属的健康宣教，提高其对使用抗血小板、抗凝及控制血压、血糖、血脂药物的正确认识，以期改进我国缺血性卒中二级预防质量，减少缺血性卒中及其相关事件复发率，提高脑梗死病人的生活质量，以降低家庭及社会的负担。

[1] Liu M，Wu B，Wang WZ，et al.Stroke in China：epidemiology，prevention，and management strategies[J].Lancet Neurol，2007，6(5)：456-464.

[2] Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al.Rapid health transition in China，1990-2010：findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2013，381：1987-2015.

[3] Wang Y，Cui L，Ji X，et al.The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics[J].Int J Stroke，2011，4：355-361.

[4] Ikemura M，Sasaki Y，Giddings JC，et al.Preventive effects of hesperidin，glucosyl hesperidin and naringin on hypertension and cerebral thrombosis in stroke-prone spontaneously hypertensive rats[J].Phytother Res，2012，26：1272-1277.

[5] Geeganage C，Tracy M，England T，et al.Relationship between baseline blood pressure parameters(including mean pressure，pulse pressure，and variability)and early outcome after stroke[J].Stroke，2011，42(2)：491-493.

[6] Luis Castilla-Guerra，María del Carmen Fernández-Moreno.Update on the management of hypertension for secondary stroke prevention[J].Eur Neurol，2012，68：1-7.

[7] 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[J].中华神经科杂志，2010，43(2)：154-160.

[8] 吴敌，王伊龙，周永，等.北京市11家医院缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者血压控制状况的横断面调查[J].中国卒中杂志，2009，4(6)：464-469.

[9] 王林玉，王伊龙，王拥军，等.缺血性卒中患者出院降压药物应用现状及其影响因素[J].中国卒中杂志，2012，7(8)：611-615.

[10] Ovblegele B，Saver JL，Fredieu A，et al.In-hospital initiation of secondary stroke prevention therapies yields high rates of adherence at follow-up[J].Stroke，2004，35：2879-2883.

[11] Bushnell CD，Olson DM，Zhao X，et al.Secondary preventive medication persistence and adherence 1 year after stroke[J].Neurology，2011，77(12)：1182-1190.

[12] Janet K，Snell-Bergeon R，Wadwa P.Hypoglycemia，diabetes，and cardiovascular disease[J].Diabetes Technology & Therapeutics，2012，14(S1)：S51-S58.

[13] Cloonan L，Fitzpatrick KM，Kanakis AS，et al.Metabolic determinants of white matter hyperintensity burden in patients with ischemic stroke[J].Atherosclerosis，2015，240(1)：149-153.

[14] Lee M，Saver JL，Hong KS，et al.Effect of pre-diabetes on future risk of stroke：meta-analysis[J].BMJ，2012，344：e3564.

[15] 王拥军，吴敌，王伊龙，等.北京地区伴2型糖尿病的缺血性卒中患者二级预防现况：一项门诊连续就诊脑卒中患者横断面调查[J].脑与神经疾病杂志，2008，16(4)：241-245.

[16] 石铸，丘东海，郑伟成.复发性缺血性脑卒中患者二级预防措施执行情况调查[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38(8)：482-485.

[17] 周子懿，魏琳，张小培，等.缺血性卒中二级预防药物治疗依从性及应用现状的随访研究[J].中国全科医学，2014，17(5)：498-503.

[18] 郝冬琳，吴波娜，王利惠.常州地区缺血性脑卒中复发高危患者二级预防药物应用现状调查[J].中华老年医学杂志，2014，33(10)：1060-1063.

[19] Zhang QH，Wang C，Zheng MY，et al.Aspirin plus clopidogrel as secondary prevention after stroke or transient ischemic attack：a systematic review and meta-analysis[J].Cerebrovasc Dis，2015，39：13-22.

[20] Wang YJ，Wang YL，Zhao XQ，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].The New England Journal of Medicine，2013，26：1-9.

[21] PRESS-China协作组.缺血性卒中/TIA患者抗栓药物的使用及影响因素分析：中国七城市门诊连续病例的横断面调查[J].中国卒中杂志，2007，2(4)：301-307．

[22] 王力，张茁，何晓芬.541例复发缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作患者二级预防现状[J].中国神经精神疾病杂志，2010，36(10)：594-597.

[23] 万志荣，何向楠，李继来，等.不同等级医院缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性现状研究[J].中国医药科学，2014，4(3)：77-81．

[24] Glader EL，Eriksson M.Persistent use of secondary preventive drugs declines rapidly during the first 2 years after stroke[J].Stroke，2010，41：397.

[25] 李姝雅，王伊龙，王拥军.心房颤动相关缺血性卒中的研究进展[J].中国卒中杂志，2014，9(3)：252-261.

[26] 中国老年学学会心脑血管专业委员会.非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家共识组.中国房颤抗凝的现状与未来[J].中国心血管病研究，2014(9)：769-770.

[27] 王慕秋，施丽丽，高敏.心房颤动抗凝治疗的现状与新进展[J].中华临床医师杂志，2015，9(6)：980-984.

[28] De Caterina R，Husted S，Wallentin L，et al．New oral anticoagulants in atrial fibrillation and acute coronary syndromes：ESC Working Group on Thrombosis—Task Force on Anticoagulants in Heart Disease position paper[J]．J Am Coll Cardiol，2012，59(16)：1413-1425．

[29] Mearns BM.Atrial fibrillation：ARISTOTLE reveals superiority of apixaban over warfarin in patients with atrial fibrillation[J].Nature Reviews Cardiology，2011，8(11)：607.

[30] Amaganijan L，Patel D，Dietrich C，et al．Stroke prevention in atrial fibrillation：latest clinical trials and guidelines[J]．Pharmaceuticals(Basel)，2012，5：384-397．

[31] 郭学英，武钟毅，孔玉娟，等.吕梁市缺血性脑卒中患者二级预防现状调查分析[J]．中西医结合心脑血管病杂志，2012，12(2)：245-246.

[32] Hong KS，Oh MS，Choi HY，et al.Statin prescription adhered to guidelines for patients hospitalized due to acute ischemic stroke or transient ischemic attack[J]．J Clin Neurol，2013，9：214-222.

[33] Peng B，Ni J，Anderson CS，et al.Implementation of a structured guideline-based program for the secondary prevention of ischemic stroke in China[J].Stroke，2014，45：515-519.

(本文编辑郭怀印)

山西医科大学第一医院(太原 030001)，E-mail：banban_308@126.com

引用信息：李羚.缺血性卒中二级预防用药现状分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(7)：823-825.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.016

1672-1349(2017)07-0823-03

2016-10-12)