阴茎勃起功能障碍的治疗进展

邢健生 综述 白志明 审校

阴茎勃起功能障碍的治疗进展

邢健生 综述 白志明 审校

中南大学湘雅医学院附属海口医院泌尿外科（海口 570208）

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎持续不能达到和（或）维持足够的勃起以获得满意的性生活[1]。据统计，目前全球约20%的成年男性患有ED，并且呈逐年上升趋势；此外，2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征和心理性因素等均可增加发生ED的风险[2-5]。临床上对ED的治疗主要是针对原发病的防治及心理上的疏导，其长期疗效不甚理想，从而严重影响着人们的生活质量，降低工作效率、增加医疗花费。这既给公众的身心健康带来严重影响，也给治疗手段带来了挑战。因此，提供有效的治疗手段是当务之急。

目前，ED的治疗方法大体分为非侵入性和侵入性两种：（1）非侵入性疗法 该法主要是药物治疗，用于临床一线治疗，最具有代表性的是磷酸二酯酶-5抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5-i），主要有：西地那非、他达拉非、伐地那非和阿伐那非[6-8]。这4种PDE5-i均有类似的疗效和副作用[8]。西地那非和伐地那非拥有相同的半衰期，均为4h；而他达拉非的半衰期最长，达17.5h；阿伐那非的半衰期最短只有3h。伐地那非要谨慎用于Q-T间期延长患者。（2）侵入性疗法 该法包括阴茎海绵体内注射血管活性药物等，一般临床上用于二线治疗[9]。海绵体内注射血管活性药物可以单独使用，也可以结合前列腺素E1、酚妥拉明、血管活性肠肽、罂粟碱和阿托品使用。还有一些侵入性的二线治疗方案，如尿道内前列腺素E1微球注入、植入真空负压吸引装置和阴茎假体植入术，这些侵入性疗法均给患者带来了痛苦和很多不良反应[9-11]。

尽管目前用于ED治疗的方法很多，但这些疗法仍令许多患者感到不满意、不愿接受或不能忍受等。近些年，通过对阴茎勃起的生理机制进行广泛深入研究，取得了一些新的进展。一些较新的治疗药物，如多巴胺类和黑皮质素受体激动剂，其主要作用于引起勃起的通路。此外，低能量冲击波疗法、干细胞再生技术以及基因治疗也是治疗勃起功能障碍的另一新的选择手段。本文旨在对该领域的一些最新研究成果进行综述，内容包括新型药物、局部干预及利用再生医学生物技术等治疗新手段。

一、多巴胺类药物

多巴胺是大脑中一种重要的神经递质，在神经末梢起到类似于局部传递的作用。阿扑吗啡是一种多巴胺类药物，在上世纪80代首次研发出，并受到广泛关注[12]。它主要是通过激活下丘脑室旁核中央区的多巴胺受体D1和D2起作用，并具有起效快、勃起维持时间较长等特点。根据这一生理机制，目前有两种高选择性多巴胺D4受体激动剂ABT-724和ABT-670正在进行临床前研究，研究表明这两种D4受体激动剂在活体大鼠模型中对大鼠的生理性勃起有作用，而没有其他多巴胺类药物的副作用[13]。虽然高选择性多巴胺D4受体激动剂ABT-724和ABT-670目前仅停留在II期临床试验阶段，但是可以预见，这将是一个有意义的治疗方向，若将这一类药物与PDE5-i联合使用，是否能够快速、长效地改善勃起情况。

二、黑皮质素受体激动剂

黑皮质素参与人体的很多生理过程。在上世纪60代有学者首次报道黑皮质素参与人类性功能的调控，阴茎勃起和性行为的调控均与黑皮质素有关[14]。目前研究的两种黑皮质素受体激动剂分别是醋酸美拉诺坦Ⅱ（melanotan Ⅱ）和布雷默浪丹（Bremelanotide）[15]。临床试验表明，20例服用醋酸美拉诺坦Ⅱ的受试者中有17例的阴茎能够勃起，且持续坚硬长达41min，不良反应有恶心、打喷嚏和延迟性勃起等[16,17]。而布雷默浪丹，则是通过滴鼻给药，起效快。ⅡB期临床试验表明ED患者在使用布雷默浪丹滴鼻3个月以上可明显改善其在国际勃起功能调查问卷5（IIEF-5）中的评分情况[18,19]。布雷默浪丹滴鼻疗法同样也有不良反应存在，具体表现为恶心和高血压。这使得学者们进一步研究将其给药方式改为局部皮下注射，以期尽可能减少不良反应发生。有研究发现，使用皮下注射黑皮质素类似物PT-141联合服用西地那非治疗ED已经在部分患者中起到较理想的效果[20]。

三、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂

PDE5-i的疗效依赖于cGMP的产生，而cGMP则通过一氧化氮（nitric oxide，NO）激活可溶性鸟苷酸环化酶（soluble guanylate cyclases，SGC）后催化三磷酸鸟苷生成。对于一些前列腺切除术后或糖尿病的患者来说，由于一些神经受损使得NO-cGMP通路遭到干扰，这将导致PDE5-i的疗效不佳[21]。有两种化合物能够激活sGC：血红素依赖性激活剂（BAY 63-2521和BAY 60-4552）和非血红素依赖性激活剂（BAY 58-2667）[22]。血红素依赖型激活剂的作用是当NO结合到部分血红素辅基时减少sGC酶和协同酶的活化。在发生氧化或sGC的血红素辅基失活后，通过血红素依赖型激活剂的作用激活sGC，这将是一种极具突破性和创新性的酶激活机制。

四、Rho激酶抑制剂

如上所述，内皮源性NO（eNO）可使阴茎组织松软和糖尿病引起的NO-cGMP通路受损，进而导致勃起功能障碍。肌球蛋白轻链激酶磷酸化调节阴茎海绵体内平滑肌的收缩；而去磷酸化是由平滑肌肌球蛋白磷酸酶介导的，这种磷酸酶的一个关键调节子是Rho激酶中的丝氨酸/苏氨酸激酶[23]。在大鼠模型实验中，研究人员发现了Rho激酶的两种抑制剂，分别是法舒地尔和Y-27632，这两种抑制剂能够使大鼠的阴茎勃起并维持坚硬[24,25]。SAR 407899是一种最近研发出的Rho激酶抑制剂，在将其与安慰剂和西地那非的对比试验中发现，SAR 407899诱导阴茎勃起并维持坚硬的持续时间更长，其疗效更令人满意[24]。

五、局部外用治疗

局部外用治疗是目前有望替代二线用药治疗的一种疗法，因为这种疗法安全、使用方便且无需对尿道内或阴茎海绵体进行干预。该疗法的主要代表药之一是Topiglan。Topiglan是由前列腺素E1（前列地尔）结合SEPA（一种经皮吸收的软剂）合成[26]。局部外用前列地尔已经有报道用在猫科动物和人类的研究，并已证明该疗法能够诱发阴茎勃起且鲜有不良反应。若将这种局部外用治疗与PDE5-i类药物联合作为一种组合治疗方案，将可能使治疗ED的效果更佳。这种治疗方案已在国外获得批准。另一种正在研究的局部外用治疗ED的药物是西地那非乳霜，目前正处于临床前研究阶段[27,28]。局部外用疗法有一定的局限性，包括基于个体化阴茎组织存在渗透的变异以及对过敏性皮肤的反应。

六、低能量冲击波疗法

运用体外低能量冲击波疗法（low-intensity shockwave therapy，LIST）治疗ED，被视为是一种新的、极具应用前景的治疗手段[29]。LIST在很早以前即已被广泛用于治疗泌尿外科相关疾病和泌尿外科以外的一些疾病[30,31]。这种治疗作用机制是由声波的传导产生压力脉冲，从而用于治疗肾结石、肌腱炎和外周血管疾病[32]。而对于运用该疗法治疗ED的原理，有研究报道，LIST可能通过对细胞膜的微创以及机械影响的作用，导致如血管内皮生长因子（VEGF）、内皮源性一氧化氮合酶（eNOs）、血管性假性血友病因子（VWF）等血管生成因子的表达上调，从而促进新生血管生成和组织的血管形成[33,34]。至此，我们推测，LIST可能通过增加局部循环血流量，改善局部血运循环以及血管内皮功能，进而对ED起到治疗作用。

根据最初的人类实验数据来看LIST是有前景的，但目前仍处于临床前研究阶段[35]。Gruenwald等[34]对重度ED且接受PDE5-i治疗效果不佳的患者进行了一项具有前瞻性的研究。在这项研究中，共采用29例符合实验要求的患者均予以接受LIST疗法，该治疗为每周两次、连续治疗3周，结果表明29例患者经治疗后IIEF-5评分较治疗前有明显提高，此外这些患者的阴茎血流动力学及局部血流量均较治疗前有明显改善。最近，Kitrey等[36]对58例接受LIST疗法的ED患者进行了一项随机、双盲、对照研究，结果同样表明治疗后患者的IIEF-5评分和阴茎血流动力学得到明显改善；同时发现有超过50%的ED患者在接受LIST治疗后，阴茎能够坚硬勃起且硬度能达到满意插入阴道。LIST疗法治疗ED方面短期的不良影响目前尚未见报道，但其长期对机体有无影响及远期疗效均尚未明确。未来这一方面的研究将有必要去关注更长时间的随访，了解阴茎动脉系统重塑有无造成长期损害。

总之，目前的研究数据表明LIST疗法对ED患者以及使用PDE5-i治疗无效的ED患者均有较理想的效果。阴茎LIST疗法是ED治疗手段一种新理念，具有非常实际的应用前景。

七、干细胞植入

干细胞治疗是一种新的治疗选择，它能够用于逆转血管源性的ED以及内在细胞凋亡引起不可逆功能性损伤导致的ED，还能够减少患者对PDE5-i药物治疗的依赖。现已有将干细胞治疗用在一些因阴茎海绵体神经损伤或糖尿病的动物ED模型中的研究。干细胞再生治疗是基于干细胞能够诱导分化成各种各样的细胞，包括分化成内皮细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞和神经元细胞等[37]。在ED替代治疗的研究中，常用干细胞类型有3种：脂肪源性干细胞、骨髓源性干细胞和肌源性干细胞，这些干细胞都可以诱导分化成中胚层生殖细胞系里的各种类型细胞。多能干细胞治疗ED的机制可能是干细胞在损伤或病变组织中可能通过释放不同的调节因子使宿主组织启动内源性再生修复功能，对病变或损伤的组织进行自我修复和更新过程。最近的临床病例报道，7例患有糖尿病的ED患者经接受阴茎海绵体内注射1.5×107密度的同种异体脐带血干细胞，植入治疗6个月后有6例患者恢复晨勃，在联合服用西地那非后，7例患者均能够恢复阴茎勃起且勃起硬度能够插入阴道，而这期间未见有不良反应报道[38]。干细胞治疗目前主要尚处在动物实验阶段，但干细胞移植治疗是未来医学的趋势，相信随着人们对干细胞研究的不断深入，干细胞应用于人类ED的治疗将在不久的将来得以实现。

八、基因治疗

基因治疗是ED治疗的一种潜在选择方案，也是该领域未来的研究热点及应用趋势。基因材料的优势在于它可以直接注射在阴茎，这使得能够避免一些潜在的全身并发症发生。此外，由于阴茎白膜血流相对缓慢，基因治疗能使其效果维持更久[39]。Melman等[40]在研究基因转移作为ED治疗的首次人类试验中，向患有ED的男性阴茎海绵体内注射含钾通道亚单位的基因的裸DNA质粒载体基因材料（即hMaxi-K），受试者被分成3组，分别给予500μg、1000μg和5000μg的hMaxi-K。这项研究在为期6个月的随访中，没有一例男性患者出现移植相关的不良反应或出现实验室检查的异常现象。而且，目前尚未见有文献报道有关hMaxi-K基因治疗会导致弱精子症等不良事件。该研究发现，hMaxi-K基因疗法对ED有显著改善，特别在接受较高剂量的hMaxi-K治疗后，疗效更显著。因此可见，这种新疗法对治疗ED是安全、有效的。相信随着人们的不断深入研究，基因治疗ED将很快得到推广。

总 结

由于PDE5-i在治疗ED方面的短期疗效尚能被人们所接受，因此其在临床上常被用作为治疗ED的首选方案，这使得在过去很长一段时间内人们对治疗ED的新药研发方面略显疲软。但是，在近些年来，学者们通过大量研究，现对人类正常阴茎勃起的生理机制已有了深刻认识，这使得一些新型药物的研发得到广泛开展，尤其对那些使用PDE5-i治疗效果不佳的患者来说更是福音。局部外用的前列地尔、体外低能量冲击波局部干预和干细胞移植均是极具代表性和创新性的治疗手段，相信不久将广泛应用于临床。未来，人们对ED的治疗理念将转向针对具体病因的治疗，并且治疗方案也将按个体化制定，这就是最近所推广的由传统的诊疗理念转向精准诊治和个体化治疗的精准医疗模式。精准医疗已日益成为现代化医学的发展趋向，这也为今后继续深入研发ED的治疗新手段指引了方向。

致谢：本文由海南省重点科技项目（ZDXM20130064）的基金项目资助

勃起功能障碍; 磷酸二酯酶-5抑制剂;治疗

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（2017-03-15收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.018

R 698.1