特应性皮炎中相关细胞因子的研究进展

彭 戈 韩秀萍



特应性皮炎中相关细胞因子的研究进展

彭 戈 韩秀萍

特应性皮炎(AD)发病机制复杂，其中免疫学功能的紊乱和调节失衡是AD发病的中心环节。本文对近年来报道的与AD发病相关的细胞因子进行综述。

特应性皮炎； 细胞因子； 发病机制

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种瘙痒性、慢性、过敏性炎症性皮肤病，其发病机制复杂。许多研究已证实，免疫异常是其发病的关键环节。其中Th1/Th2分化失衡引起细胞因子分泌异常在AD发生发展中起重要作用，不同时期及不同程度的皮损中细胞因子表达水平有差异。在AD急性皮损中IL-4、IL-13等Th2型细胞因子呈优势表达，而慢性皮损中IFN-γ、IL-12等Th1型细胞因子呈优势表达。除了IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IFN-γ等细胞因子外，近年来还发现IL-17、IL-18、IL-22、IL-23、IL-25、IL-31、IL-32、IL-33、IL-37、TSLP、TNF-α、TGF-β和趋化因子在AD发病中有重要作用。本文就与AD发病相关的细胞因子作一综述。

1 白细胞介素(interleukin，IL)与AD

1.1 IL-17 IL-17是Th17细胞的主要效应因子，主要由外周活化的CD4+记忆性T细胞亚群和CD8+记忆性T细胞中的CD45RO+亚群受刺激后分泌。IL-17具有促炎症作用，可通过诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF)、趋化因子(如MCP-1和MIP-2)的表达引起组织细胞浸润和组织破坏。另外，在AD中Th17细胞相关细胞因子的研究发现IL-17和IL-22与急性炎症组织重塑有关[1]。Koga等[2]证明在AD的慢性阶段IL-17的表达较低，提示在AD的晚期可能存在Th17-Th1的转变。Larsen等[3]研究证实，IL-17/Th17参与了AD发病的免疫病理过程，包括接触过敏原时的天然免疫和适应性免疫反应。马蕾等[4]在AD患者外周血和皮损中发现Th17细胞的浸润明显，与此同时发现Th17细胞的量和AD的严重程度密切相关。

1.2 IL-18 IL-18主要由活化的单核巨噬细胞产生，在皮肤角质形成细胞也有分泌。IL-18可诱导IFN-γ的产生，促进NK细胞活化，诱导T细胞增殖。Inoue等[5]研究表明IL-18在AD患者皮损和外周血中表达均高于正常对照组，并且角质层IL-18表达水平与SCORAD评分、血清IgE水平、TEWL等指标呈正相关，提示IL-18与AD的临床严重程度相关。而IL-18参与AD发病的机制十分复杂，其对Th1和Th2型免疫反应均有调节作用。IL-18可抑制IL-12诱导的Th1细胞分化，也可促进IL-4合成诱导Th2细胞分化[6]。最近一项关于IL-18的基因多态性与过敏性疾病的关系的meta分析表明，IL-18的单核苷酸多态性，如rs1946518和rs187238，对AD具有保护作用[7]。

1.3 IL-22 IL-22主要来源于Th22细胞，除此之外，CD8+T细胞、γδT细胞和NK细胞也能分泌IL-22。IL-22促进角质形成细胞增殖，抑制分化，通过下调角质纤丝聚集蛋白、中间丝相关蛋白、外皮蛋白在角质形成细胞的表达，影响角质纤丝聚集蛋白转录后加工酶的表达，进而引起角质纤丝聚集蛋白基因突变，从而加重表皮损伤。Nograles等[1]首次证实IL-22在AD的发病中起重要作用。研究结果显示，AD患者皮肤与血清中IL-22表达均明显升高，且与病情严重程度存在相关性。另外，Tintle等[8]对12例中重度慢性AD患者进行了12周UVB治疗后，发现皮损中IL-22明显减少，而且是唯一降低的细胞因子，其减少程度与临床症状、形态学表现、表皮增生程度密切相关。

1.4 IL-23 IL-23主要表达于活化的树突状细胞及巨噬细胞。IL-23可直接激活树突状细胞及巨噬细胞表达多种炎性因子，介导炎症的发生发展。另外，IL-23还参与调控Th17细胞的生理活动，能促进初始CD4+T细胞分化为Th17细胞并促进IL-17的产生。相关研究表明，AD患儿PBMC中IL-17mRNA和IL-23mRNA表达水平及血清IL-17、IL-23水平均明显高于对照组[9,10]。最近Leonard等[11]首次发现AD患者症状不同，其对应的IL-17/IL-23轴的水平也不同，提出IL-17/IL23轴的水平可能是AD疾病严重程度的相关指标。

1.5 IL-25 IL-25是由活化的Th2细胞和抗原刺激后的上皮细胞产生的细胞因子。IL-25的活性与皮肤屏障功能有关，其可通过抑制角质形成细胞合成角质纤丝聚集蛋白，破坏皮肤屏障功能，从而促进炎症的发生。另外，Gregory等[12]研究表明IL-25可诱导IL-4、IL-5等Th细胞因子及嗜酸粒细胞的产生，促进Th2细胞分化，从而介导Th2型免疫反应的发生。李玉娟等[13]对40例AD患者进行NB-UVB照射治疗，监测治疗前后血清指标的变化，结果发现治疗后患者血清中IL-25水平及PBMC中IL-25受体表达水平均较治疗前明显下降，认为IL-25可能在AD发病中起重要作用。

1.6 IL-31 IL-31由活化的T细胞分泌，主要由Th2细胞产生，而Th1细胞中较少。IL-31在AD中可活化炎症细胞产生细胞因子，诱导趋化因子表达，还可能与神经纤维上IL-31受体结合参与瘙痒发生，因此，也认为IL-31与AD疾病严重程度和瘙痒的产生有关。Sokoowska等[14]研究发现AD患者血清中IL-31的水平较健康对照组明显增高，而且IL-31不同的基因多态性与血清水平浓度和疾病的严重程度也有相关性。

1.7 IL-32 IL-32在不同的刺激下，可产生于T细胞、NK细胞、单核细胞、B细胞和角质形成细胞。IL-32是一种促炎症细胞因子，也可诱导不同细胞产生其他促炎症细胞因子，如可激活NF-κB和p38MAP磷酸化途径诱导单核细胞产生TNF-α和IL-8，也能诱导PBMC产生IL-1和IL-6等。Meyer等[15]研究表明，IL-32在AD患者血清中的表达升高，且与病情严重程度相关；同时，在角质形成细胞中干扰IL-32的表达可减少角质形成细胞的凋亡,提示IL-32能调节角质形成细胞的凋亡并在AD发病中起重要作用。

1.8 IL-33 IL-33可由角质形成细胞、Th细胞和内皮细胞等多种细胞分泌。IL-33与其受体ST-2结合，可激活Th2细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞，产生IL-4、IL-5等 Th2型细胞因子，参与促进Th2型细胞因子介导的免疫反应。Savinko等[16]检测了IL-33及其受体ST-2在人AD皮损中及AD小鼠模型中的表达，均较对照组升高，并且在变应原或葡萄球菌肠毒素刺激下，IL-33/ST-2的表达量显著升高。提示IL-33/ST-2在AD的发病中起重要作用，细菌或病毒感染可引起其表达增高。Alase等[17]研究显示，AD患者的血清可以使体外培养角质形成细胞表达人β-防御素-2减少，从而使皮肤抗炎能力减弱，临床上可表现为水肿和渗出，进一步的研究显示，IL-33在这一过程中起重要作用。

1.9 IL-37 IL-37主要在单核细胞中表达，属于抑炎因子，可抑制炎症过度发展，保护健康组织免受炎症损害。近年，邹颖等[18]和Fujita等[19]的研究均证实，IL-18和IL-37在AD患者皮损和血清中的表达均明显高于健康对照组，提示IL-37与AD发病的相关性，但其在AD病程中的具体作用仍需进一步探讨。

1.10 TSLP(Thymic stromal lymphopoietin) TSLP是一种类似IL-7的细胞因子，主要由角质形成细胞产生。TSLP可激活树突状细胞促进Th2型炎症的持续；直接作用于肥大细胞，促进其分泌Th2细胞因子和促炎症因子；Th2细胞因子和促炎症因子也可以诱导皮肤产生更多的TSLP。Lee等[20]检测了145例AD患儿及87名正常儿童血清TSLP水平，发现AD患儿血清TSLP水平明显高于正常对照组。张丽霞等[21]对TSLP在AD小鼠模型的研究发现，TSLP在小鼠血清及皮损中均大量表达，认为TSLP在AD发病中可能发挥重要作用。

2 趋化因子(chemokine)与AD

趋化因子主要由白细胞、表皮细胞和成纤维细胞等组织细胞所分泌，是一类对炎症细胞具有趋化和激活作用的细胞因子。近年来研究显示趋化因子，尤其以趋化因子的CC亚家族与AD发病关系密切。CC亚家族中RANTES和嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin-3/CCL26)与AD疾病严重程度相关[22]。AD患者血清中TARC水平显著高于正常对照组和过敏性呼吸道疾病，是检测AD病情严重程度的客观指标。TARC可诱导IL-4表达，不影响IFN-γ表达，诱导AD的Th2型反应[23]。T细胞趋化因子(CTACK/CCL-27)可以趋化Th1和Th2细胞，AD患者血清中CTACK/CCL-27水平明显高于银屑病患者，并与AD患者的SCORAD评分相关[24]。巨噬细胞源性趋化因子(MDC/CCL22)与幼儿AD患者严重程度、外周血嗜酸粒细胞计数及总IgE水平相关,同时，还可介导Th2细胞的募集[25]。趋化因子1(CKLF1)具有广谱趋化活性及促细胞增殖作用，与CCR4结合可促使Th2细胞从血液移至皮肤组织，与CCR5结合可导致Th1细胞在AD患者皮肤中不断募集和扩大[26,27]。

3 肿瘤坏死因子(TNF)与AD

TNF-α可以刺激免疫细胞分泌IL-1、IL-8，诱导内皮细胞表达黏附分子，从而促进局部炎症反应。有研究表明，AD皮损内神经纤维的长度较正常人明显延长，而肥大细胞及其产生的TNF则能促进皮肤神经纤维的延长，进而促进炎症介质的释放，引起瘙痒[28,29]。最近Herro等[30]的研究发现TNF超家族的LIGHT分子可以促进角质形成细胞表达TSLP，从而促进皮炎和纤维化的发生。因此，认为TNF在皮炎的发生发展中发挥重要作用。

4 生长因子(TGF)与AD

关于TGF与AD发病的研究主要集中在转化生长因子(TGF)和神经生长因子(NGF)。TGF-β可抑制免疫活性细胞的增殖和淋巴细胞的分化，抑制细胞因子产生，进而减轻炎症反应。Aihara等[31]在比较妇女初乳中TGF-β差异的研究中发现,患有AD日本妇女初乳中TGF-β的水平相对更低。进一步的研究发现，其婴儿AD的发病率也增高。

NGF可促进Th2细胞、角质形成细胞增生分化并刺激这些细胞产生更多的NGF。NGF还可促进嗜碱粒细胞和肥大细胞增殖并释放组胺，调节T、B淋巴细胞增殖。AD皮损的瘙痒和苔藓样改变与NGF增高有关，皮损的厚度与NGF水平呈正相关。何荣国等[32]在AD小鼠模型上的研究认为，NGF可通过促进和放大Th1/Th2免疫失衡来调控AD的免疫可塑性，并且可通过诱导神经源性炎症改变AD神经可塑性，因此，NGF在AD的发病中可能是作用于免疫系统和神经系统的重要共同控制因子。

5 小结

综上所述，近年来对AD有关的细胞因子的研究取得了很大进展，这为利用细胞因子及其受体治疗AD提供了理论依据。但是，由于AD发病还存在遗传、环境等因素，以及受到细胞因子网络本身复杂性的影响，欲阐明AD的发病机制，尚需进一步深入研究。

[1] Nograles KE, Zaba LC, Shemer A, et al. IL-22-producing “T22” T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing TH17 T cells[J]. J Allergy Clin Immunol,2009,123(6):1244-1252.

[2] Koga C, Kabashima K, Shiraishi N, et al. Possible pathogenic role of Th17 cells for atopic dermatitis[J]. J Invest Dermatol,2008,128(11):2625-2630.

[3] Larsen JM, Bonefeld CM, Poulsen SS, et al. IL-23 and TH17-mediated inflammation in human allergic contact dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol,2009,123(2):486-492.

[4] 马蕾,薛海波,管秀好,等.特应性皮炎患者外周血和皮损miR-155的表达及其与Th17细胞相关性研究[J].中华皮肤科杂志,2014,47(1):15-18.

[5] Inoue Y, Aihara M, Kirino M, et al. Interleukin-18 is elevated in the horny layer in patients with atopic dermatitis and is associated with Staphylococcus aureus colonization[J]. Br J Dermatol,2011,164(3):560-567.

[6] Lee JH, Cho DH, Park HJ. IL-18 and Cutaneous Inflammatory Diseases[J]. Int J Mol Sci,2015,16(12):29357-29369.

[7] Cheng D, Hao Y, Zhou W, et al. The relationship between interleukin-18 polymorphisms and allergic disease: A meta-analysis[J]. Bio Med Res Int,2014,2014,290687.

[8] Tintle S, Shemer A, Surez-Farias M, et al. Reversal of atopic dermatitis with narrow-band UVB phototherapy and biomarkers for therapeutic response[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128(3):583-593.

[9] Ma L, Xue HB, Guan XH, et al. Possible role of Th17 cells and IL-17 in the pathogenesis of atopic dermatitis in northern China[J]. J Dermatol Sci,2012,68(1):66-68.

[10] 马蕾,高梅兰,薛海波,等.特应性皮炎患儿外周血巨噬细胞游走抑制因子及IL-17和IL-23的表达及其相关性研究[J].中国全科医学,2014,17(8):891-894.

[11] Leonard S, Cuppari C, Manti S, et al. Serum interleukin 17, interleukin 23, and interleukin 10 values in children with atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS): Association with clinical severity and phenotype[J]. Allergy Asthma Proc,2015,36(1):74-81.

[12] Gregory LG, Jones CP, Walker SA, et al. IL-25 drives remodelling in allergic airways disease induced by house dust mite[J]. Thorax,2013,68(1):82-90.

[13] 李玉娟,江勇,李慧卿,等.窄谱中波紫外线对特应性皮炎患者外周血血清胸腺基质淋巴细胞生成素, 白细胞介素 25 及其受体的影响[J].中华皮肤科杂志,2015,48(8):551-554.

[15] Meyer N, Zimmermann M, Bürgler S, et al. IL-32 is expressed by human primary keratinocytes and modulates keratinocyte apoptosis in atopic dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol,2010,125(4):858-865.

[16] Savinko T, Matikainen S, Saarialho-Kere U, et al. IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factors[J]. J Invest Dermatol,2012,132(5):1392-1400.

[17] Alase A, Seltmann J, Werfel T, et al. Interleukin-33 modulates the expression of human β-defensin 2 in human primary keratinocytes and may influence the susceptibility to bacterial superinfection in acute atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol,2012,167(6):1386-1389.

[18] 邹颖,顾军,王学民.白介素-37与白介素-18在特应性皮炎患者血清中的水平及临床意义研究[J].临床皮肤科杂志,2015,44(5):271-273.

[19] Fujita H, Inoue Y, Seto K, et al. Interleukin-37 is elevated in subjects with atopic dermatitis[J]. J Dermatol Sci,2013,69(2):173-175.

[20] Lee EB, Kim KW, Hong JY, et al. Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis[J]. Pediatr Allergy Immunol,2010,21(2p2):e457-e460.

[21] 张丽霞,曾波,王倩,等.胸腺基质淋巴细胞生成素在特应性皮炎小鼠模型中的作用[J].中国皮肤性病学杂志,2013,27(10):996-999.

[22] Owczarek W, Paluchowska E, Jahnz-Rozyk K. Relationship between serum eotaxins level and their genes expression in skin of atopic dermatitis patients[J]. Ann Allergy Asthma Immunol,2013,110(6):462-463.

[23] Kataoka Y. Thymus and activation-regulated chemokine as a clinical biomarker in atopic dermatitis[J]. J Dermatol,2014,41(3):221-229.

[24] Garzorz N, Eyerich K. NOS2and CCL27: clinical implications for psoriasis and eczema diagnosis and management[J]. Expert Rev Clin Immunol,2015,11(2):167-169.

[25] Følsgaard NV, Chawes BL, Bønnelykke K, et al. Cord blood Th2-related chemokine CCL22 levels associate with elevated total-IgE during preschool age[J]. Clin Exp Allergy,2012,42(11):1596-1603.

[26] Shao L, Li T, Mo X, et al. Expressional and functional studies of CKLF1 during dendritic cell maturation[J]. Cell Immunol,2010,263(2):188-195.

[27] Canavese M, Altruda F, Silengo L. Therapeutic efficacy and immunological response of CCL5 antagonists in models of contact skin reaction[J]. PloS One,2010,5(1):e8725.

[28] Kakurai M, Monteforte R, Suto H, et al. Mast cell-derived tumor necrosis factor can promote nerve fiber elongation in the skin during contact hypersensitivity in mice[J]. Am J Pathol,2006,169(5):1713-1721.

[29] Luo J, Feng J, Liu S, et al. Molecular and cellular mechanisms that initiate pain and itch[J]. Cell Mol Life Sci,2015,72(17):3201-3223.

[30] Herro R, Antunes RS, Aguilera AR, et al. The tumor necrosis factor superfamily molecule LIGHT promotes keratinocyte activity and skin fibrosis[J]. J Invest Dermatol,2015,135(8):2109-2118.

[31] Aihara Y, Oh-oka K, Kondo N, et al. Comparison of colostrum TGF-β2 levels between lactating women in Japan and Nepal[J]. Asian Pac J Allergy Immunol,2014,32(2):178-184.

[32] 何荣国,伍绍国,邬运学,等.神经生长因子在特应性皮炎小鼠模型 Th1/Th2 类细胞因子免疫失衡中的作用[J].中国皮肤性病学杂志,2010(2):109-111.

(收稿：2016-04-22)

Update of cytokine in atopic dermatitis

PENGGe,HANXiuping.

DepartmentofDermatology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China

HANXiuping,E-mail:hanxiuping66@126.com

The pathogenesis of AD is complicated and the dysfunction of immunology is the key of onset of AD. In this article, the cytokines associated with the pathogenesis of AD in recent years are reviewed.

atopic dermatitis; cytokine; pathogenesis

·临床研究·

2014年辽宁省教育厅科学研究一般项目(编号：L2014295)

中国医科大学附属盛京医院皮肤科，辽宁沈阳，110004

韩秀萍，E-mail: hanxiuping66@126.com