盐酸美金刚与卡巴拉汀联合治疗对比卡巴拉汀单药对阿尔茨海默病患者日常生活能力的影响

肖 军 谭斯怡 云小琴 易 刚

四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川成都 610072

盐酸美金刚与卡巴拉汀联合治疗对比卡巴拉汀单药对阿尔茨海默病患者日常生活能力的影响

肖 军 谭斯怡 云小琴 易 刚

四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川成都 610072

目的观察盐酸美金刚与卡巴拉汀联合对比卡巴拉汀单药治疗24周后对轻、中度阿尔茨海默病患者的日常生活能力的影响。方法轻、中度AD患者共160例，选择符合纳入标准122例随机分为卡巴拉汀治疗组，美金刚联合卡巴拉汀治疗组。于治疗前、治疗12、24周末比较两组简易智能状态检查量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）、AD评估量表认知分量表（ADAS-cog）、AD的相关症状量表（ROSA）、照料者负担量表（ZBI）评分；同时记录两组患者治疗时或治疗后出现的副作用和不良反应。结果（1）两组患者治疗24周后，MMSE、ROSA、ADAS-cog、ADL、ZBI评分与入组时基线相比，差异均有显著意义（P＜0.05）。（2）治疗24周后，卡巴拉汀组MMSE、ROSA评分均低于两药联合治疗组，ADL、ADAS-cog、ZBI评分均高于联合治疗组。联合治疗组各评分改善的差值均较卡巴拉汀组明显，差异有显著意义（P＜0.05）（除PADL差异无统计学意义（P＞0.05）。结论美金刚联合卡巴拉汀与卡巴拉汀单用对轻、中度AD治疗均具有一定的临床疗效，两药联合治疗对轻、中度AD患者日常生活能力的改善可能优于单用卡巴拉汀，并且在24周的治疗期间，联合治疗组不良反应并无明显增加。不同神经心理学量表对阿尔茨海默病的诊断及临床疗效具有一定的辅助意义。

阿尔茨海默病；美金刚；卡巴拉汀；日常生活能力

阿尔茨海默病（AD）是一种渐进性神经功能退行性变性病[1]。患病率随年龄的增加而升高，流行病学调查，60岁以上老年人患病率约占10%，全世界范围内，痴呆患病人数高达2400万，预计到2040年每20年这个数字将翻1翻[2]。由于病因及病理机制不明目前还没有能逆转或阻止其病情进展的理想药物和统一的治疗方案，但针对病因的早期支持、对症等综合性治疗可以延缓患者认知功能衰退和改善患者日常生活能力[3]。目前经FDA批准用于AD的临床治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂[4]。本研究主要通过单用卡巴拉汀、美金刚与卡巴拉汀联合应用观察轻、中度AD患者的日常生活能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2015年12月我院神经内科门诊及住院新发轻、中度AD患者共160例，其中符合纳入标准122例，按随机数字表法分为卡巴拉汀治疗组58例和美金刚联合卡巴拉汀治疗组64例，经伦理委员会通过。卡巴拉汀治疗组男32例，女26例，平均年龄（69.3±7.8）岁，平均受教育年限（9.64±1.54）年，平均病程（2.20±0.63）年；美金刚联合卡巴拉汀治疗组男36例，女28例，平均年龄（71.9±7.3）岁，平均受教育年限（9.00±2.10）年，平均病程（2.46±0.97）年。两组患者性别构成、平均年龄、受教育年限、病程，入组时MMSE评分、ADL、ADAS-cog、ROSA及ZBI评分，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选及排除标准

（1）年龄在50岁以上，性别不限；（2）均符合美国《精神疾病诊断与统计手册》第4版（DSM-IV）和符合美国神经病学、语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）“很可能 AD”诊断标准；（3）符合阿尔茨海默病的认知功能障碍诊断标准。病史特点：主要以早期出现情景记忆障碍为主，且病程超过6个月。简易精神状态检查量表（MMSE） 得分位于10～26分之间。汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）得分＜24分，缺血指数量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS）缺血指数＜4分[5]。头颅CT或MRI扫描检查支持AD诊断标准并排除其他疾病；（4）患者有可靠并充分了解患者病情的看护者，并能陪同患者完成研究所需要要求的各研究访视；（5）征得患者及其监护人同意参加本研究，并在知情同意书上签字。

排除标准：（1）入组前3个月内曾经接受过胆碱酯酶抑制剂和或美金刚的治疗；（2）诊断为非AD的其他痴呆亚型（如额颞叶痴呆FTD、血管性痴呆VD、路易体痴呆DLB）或神经退行性疾病；（3）伴有意识障碍，严重器质性疾病（脑血栓、脑出血、肝肾功能损害、冠心病、糖尿病等），严重听力、视力及言语障碍；（4）患者及家属不能提供可靠的病史；（5）对卡巴拉汀及盐酸美金刚片过敏者；（6）不同意或不能按研究方案的要求完成研究测试者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 卡巴拉汀治疗组：重酒石酸卡巴拉汀胶囊（艾斯能，诺华北京制药，X20000170，3mg/粒）起始剂量为1.5mg，一天2次。若治疗过程中出现如食欲减退、恶心、呕吐或腹痛、体重下降等不良反应，进入维持剂量；若患者耐受性好，没有不适，则此后每2周每日总剂量增加3mg，至最大剂量12mg/d后进入剂量维持期，分早晚两次服用。美金刚联合卡巴拉汀治疗组：按照上述卡巴拉汀治疗方法，另外自基线入组开始同时接受美金刚治疗，美金刚（易倍申，丹麦灵北制药，J20130003，10mg/片）第1周5mg，1天1次，睡前口服；第2周改为5mg，1天2次；第3周改为早晨5mg、晚上10mg；第4周改为10mg口服，一天2次，并维持服用至24周；滴定期：基线之第3周；剂量维持期：第4周至第24周。若出现不良反应不能耐受，可减至原来剂量，如不能耐受3mg/d，或出现严重不良反应则退出研究。

1.3.2 随访观察及安全性指标 研究评估在基线（访视1）、12周（访视2）和24周（访视3）时进行。用药后，每四周随访一次患者的药物服用情况，包括三大常规（血、大小便），肝、肾功能、心电图检查；有无不良事件发生；观察记录治疗过程中药物的安全性和患者的依从性。

1.3.3 评定方法 分别在基线、用药后第12周和第24周使用（MMSE[6]、ADL[7]、ADAS-cog[8]、ROSA[9]、ZBI[10]）对两组患者进行相关评分。作为研究的评估者需不知情患者的治疗情况（评估者盲），并禁止通过患者或者其照料者获得患者的病历资料。评估者需为进行充分培训的神经内科医生来完成研究评估。

1.4 统计学处理

数据采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后比较

两组患者治疗后，与治疗前相比MMSE、ROSA得分提高，ADL、ADAS-cog、ZBI得分降低。两组在治疗24周后，MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI评分与治疗前的基线资料相比，差异均有统计学意义（卡巴拉汀治疗组t/P值分别为8.66/0.000，37.91/0.000，5.80/0.000，13.70/0.000，10.59/0.000；美金刚联合卡巴拉汀治疗组t/P值分别为12.94/0.000，47.33/0.000，9.12/0.000，8.12/0.000，8.62/0.000）；两组ADL单项中IADL评分与治疗前的基线资料相比，差异有显著意义（t/P值分别为10.88/0.000，11.23/0.000），卡巴拉汀治疗组PADL评分与治疗前的基线资料相比，差异无统计学意义（t=1.70，P=0.107＞0.05），美金刚联合卡巴拉汀治疗组PADL评分与治疗前的基线资料相比，差异有统计学意义（t=3.41，P=0.001＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后各量表评分比较（分）

表1 两组治疗前后各量表评分比较（分）

注：与基线比较，*P＜0.05，与卡巴拉汀组比较，#P＜0.05

组别 时间 n MMSE ADL IADL PADL ADAS-cog ROSA ZBI卡巴拉汀组 基线 58 16.48±3.10 40.57±11.08 15.31±4.93 25.26±6.89 30.09±8.40 82.79±3.76 30.29±13.03 12周 48 18.23±3.33* 38.40±9.17* 12.83±4.29* 25.56±5.83 27.58±7.64* 98.73±3.76*# 26.27±12.01*24周 45 19.47±3.51* 34.00±5.86* 10.16±4.08* 23.84±5.27 24.00±8.21* 103.31±2.58* 24.07±11.01*联合治疗组 基线 64 17.30±3.24 40.78±8.38 16.42±4.20 24.36±5.19 28.50±8.51 81.92±3.05 29.55±11.41 12周 56 19.39±3.34* 35.05±8.06* 11.64±3.64*# 23.23±7.27 24.91±7.52* 107.50±3.57*# 24.21±10.89*24周 53 21.77±2.97*# 29.87±6.63*# 8.68±2.74*# 21.38±5.89* 19.02±5.21*# 110.66±2.86*# 18.81±5.90*#

表2 两组治疗24周后MMSE、ADL、ADAS-cog、ROSA、ZBI改善情况比较（，分）

表2 两组治疗24周后MMSE、ADL、ADAS-cog、ROSA、ZBI改善情况比较（，分）

注：与卡巴拉汀组进行比较，*P＜0.05

组别 MMSE2-0 ADL2-0 IADL2-0 PADL2-0 ADAS-cog2-0 ROSA2-0 ZBI2-0卡巴拉汀组 3.02±2.34 7.02±8.12 5.31±3.27 1.71±6.99 6.18±3.02 20.69±3.66 6.40±4.05联合治疗组 4.70±2.64* 10.49±8.37* 7.64±4.95* 2.66±5.68 9.02±8.08* 28.94±4.45* 11.30±9.54*

2.2 治疗后两组间的比较

24周治疗后，两药联合治疗组MMSE、ROSA评分均高于卡巴拉汀组，ADL、ADAS-cog、ZBI评分评分均低于卡巴拉汀治疗组（见表1）。联合治疗组治疗前后各量表评分（MMSE、ADL、IADL、ADAS-cog、ROSA及ZBI ）的差值均较卡巴拉汀组改善明显，差异有显著意义（t/P值分别为3.30/0.001，2.07/0.041，2.69/0.008，2.37/0.021，3.40/0.001）（除PADL差异无统计学意义，t=0.74，P=0.460＞0.05）。见表2。

2.3 不良反应及临床安全性评价

通过实验观察，治疗初期，卡巴拉汀治疗组有2例出现恶心、呕吐、胃部不适等严重胃肠道反应，故停药，退出研究，其中有3例患者胃肠道反应较轻，连续用药后不适症状逐渐得到缓解，不良反应逐渐消失，继续留组进行试验。美金刚联合卡巴拉汀治疗组出现严重胃肠道反应的2例患者，未坚持服药，故停药，退出研究；在用药早期有 2例患者表现兴奋、失眠、易激惹，1 例表现头晕、头痛，继续用药后得到缓解，有3 例出现胃肠道副反应（恶心、呕吐、食欲下降等），减小用药量后症状缓解，继续留组试验。在剂量增加过程中出现了上述不良反应，用药相关的其他不良反应未见。其中98例完成试验方案，所入组患者生命体征平稳，治疗前后各项检查包括三大常规（血、大小便）及生化检测均无明显变化。

3 讨论

阿尔茨海默病是一种多病因神经变性疾病，发病机制包含很多假说，包括早期的胆碱能神经元假说、兴奋性氨基酸的毒性假说、Tau蛋白假说和Aβ毒性假说等基础上，其他研究相对较少的假说也越来越受到关注，如：胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说等[11]。其中比较经典的学说有中枢神经系统胆碱能神经递质学说和兴奋性氨基酸的毒性假说。

如果仅靠单一用药治疗不可避免存在一些缺陷，把不同环节、不同机制作为治疗目标，理论上联合用药较单独用药治疗AD能使患者获益更多。NMDA受体拮抗剂美金刚，具有低亲和力、非竞争性、电压依赖性的特点[12]，可降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，避免兴奋性毒性产生，同时当突触中谷氨酸低于正常水平时起激动剂作用，还可以增加脑源性神经营养因子的含量，防止细胞凋亡，具有神经保护作用[13]，早期使用可改善AD症状，延缓其发展，因此可用于轻、中度AD治疗[7]。胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶有“假性不可逆性”抑制作用，还对丁酰胆碱脂酶（BuChE）具有抑制作用，属双重胆碱酯酶抑制剂，主要通过与胆碱竞争结合胆碱酯酶，促进胆碱能神经的传导，改善大脑内胆碱功能状态，改善不同严重程度的AD症状，延缓其发展[14]。胆碱酯酶抑制剂和美金刚两种类型药物作用机制的不同，其疗效在改善认知功能及日常生活能力都有着较好的效果，支持两者在治疗中联合应用[15]。

本研究通过卡巴拉汀单用及与美金刚联用治疗结果显示，两组均能有效改善MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI评分。两组在治疗24周后，MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI评分与治疗前的基线资料相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。与单用卡巴拉汀相比，治疗24周后，联合用药治疗后各量表评分与治疗前的基线资料相比，MMSE、ROSA评分增加值较卡巴拉汀组明显，且差异有统计学意义（P＜0.05）；ADL、ADAS-cog及ZBI评分较卡巴拉汀组减少明显，且差异有统计学意义（P＜0.05），联合治疗组治疗前后各量表评分的差值较单用卡巴拉汀组改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明美金刚与卡巴拉汀联合治疗及单用卡巴拉汀均能有效减缓AD衰退进程，通过24周治疗后，美金刚联合卡巴拉汀治疗改善AD患者的认知能力及日常生活能力（MMSE、ROSA、ADL、ADAS-cog及ZBI）优于单用卡巴拉汀。从安全性评价来看，盐酸美金刚的主要不良反应为用药早期出现失眠、易激惹、兴奋[16]，部分患者可出现头痛、头晕，可以忍受，通过继续服药上述不良反应可以缓解。卡巴拉汀最常见的不良反应包含恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应，发生率约为10%～20%[12]，通过对症处理或适当剂量减少后均可得到缓解或自行缓解[17]。在本次研究中，联合用药治疗组对比卡巴拉汀治疗组其不良反应并无明显增加。

神经心理测验和评定量表为AD的诊断提供量化指标，对可量化评估 AD 的治疗效果和病情进展也有一定辅助意义。MMSE通常用于痴呆筛查诊断和辅助诊断，最常用的痴呆筛查量表[6]。但MMSE的评分易受到被检查者文化水平的影响[18]。ADL用来评定患者日常生活能力，PADL和IADL两类共20项组成，分数越低说明生活能力越好[7]。该评估对教育文化水平的要求不高，然而，若患者具有脑卒中、躯体活动情况等多方面的疾病容易受到影响[8]。ADAS-cog用于评定AD患者的症状、认知改善和药物疗效的研究，得分越高表示认知功能损害越重[19]。极轻度和极重度的患者不适合运用ADAS-cog来评定其疗效，因其缺乏在执行功能障碍方面的项目，而且受文化程度制约[19]。ZBI是评估照料者负担的有效工具，共22 个条目由角色负担（role strain） 和个人负担（personal strain）2个维度组成[10]，得分越高表示负担越重[10]，患者的日常生活能力的下降必然导致照料者负担的加重，在测验过程中为提高量表的测量效度应该回避患者。ROSA近年来一种新型的他评多维度认知量表逐渐被用于AD的治疗[20]，主要用于药物效果观察、认知能力的评价、随访、日常生活能力和照料者负担评价，多个文献已证实了该量表的信度和效度[21]。ROSA涉及多个AD相关领域包括：认知、日常活动（ADL）、行为、沟通/社会交流、生活质量（QoL）和看护者负担，主要根据患者在测评前一周的能力进行评分，总分160分，分数越高说明患者的能力/生活质量越高、行为改变的频率和严重程度越低和看护者负担越小[22]，并适用于AD严重程度的各个阶段，涵盖能够对疾病进展进行临床评估的所有AD症状，能够监测疾病进展，对疗效敏感。

本研究显示，美金刚联合卡巴拉汀与卡巴拉汀单用对轻、中度AD治疗均具有一定的临床疗效，经过一段时间的规律治疗，AD患者的认知功能、记忆功能、语言功能、社会生活能力、日常生活能力均可得到改善，照料者负担减轻。24周治疗后，在疗效和日常生活能力方面，卡巴拉汀联合美金刚治疗阿尔茨海默病效果均优于单用卡巴拉汀患者。支持两者联合用药。本研究需要更多的研究者进行更大规模的多中心、随机、对照、双盲试验，并有足够长的随访期限才能得到更加科学的依据。

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Effects of memantine combined with rivastigmine versus rivastigmine on activities of daily living in alzheimer's disease

XIAO Jun TAN Siyi YUN Xiaoqin YI Gang

Department of Neurology, Sichuan Acdemy of Medical Sciences, Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of memantine combined with rivastigmine initiated simultaneous versus rivastigmine mono therapy on ADL(20 item version in China) in the mild-to-moderate stage of Alzheimer's disease.Methods122 patients who met the standards were randomly divided into rivastigmine group and memantine plus rivastigmine combination group. At baseline and after 12 and 24 weeks treatment，the patients were assessed by mini-mental state examination(MMSE),activity of daily living scale(ADL),Alzheimer's disease assessment scale -cognitive subscales (ADAS-cog),the Relevant Outcome Scale for Alzheimer's Disease(ROSA),Zarit caregiver burden scale(ZBI) and the scores of MMSE,ADL,ADAS-cog,ROSA and ZBI were compared respectively.Results(1)The scores of MMSE,ADL,ADAS-cog,ROSA and ZBI after 24 weeks treatment were significant difference compared with the baseline(P＜0.05).(2)The scores of MMSE and ROSA after 24 weeks treatment were lower in rivastigmine group than in the combination group,the scores of ADL, ADAS - cog and ZBI were higher than in the combination group,the improved scores of each scales were significantly better in the combination group than in rivastigmine group (P＜ 0.05),but the score of PADL had no difference(P＞ 0.05)，and there was no statistical significance.ConclusionRivastigmine and memantine combined with rivastigmine may be improve the clinical effects in the treatment of mild-to-moderate AD. Memantine combined with rivastigmine to treat patients with mild-to-moderate AD may be improve daily life ability better than rivastigmine group. During theperiod of treatment, combined treatment group’s adverse reactions do not increase.Different neuropsychological scales have an auxiliary significance to the diagnosis and the clinical effects of Alzheimer’s disease.

Alzheimer’s disease;Memantine;Rivastigmine;Activities of Daily Living

R749.16

A

2095-0616（2016）19-23-05

2016-06-29）