累加效应，多学科融合勇攀介入新“珠峰”——第二届“冠心病学科交叉暨介入治疗大会”现场直击

文图/《中国医荭科学》 费 菲

累加效应，多学科融合勇攀介入新“珠峰”
——第二届“冠心病学科交叉暨介入治疗大会”现场直击

文图/《中国医荭科学》 费 菲

随着国民生活水平的提高,期望寿命的延长和膳食结构的改变,冠心病的发病率和致死致残率呈现上升态势，已成为实现“健康中国2030”宏伟目标必须攻克的重大课题。同时，冠心病相关并发症和合并症的处理对临床工作者提出了诸多挑战，单一学科已难以有效应对涉及多学科的复杂临床问题，迫切需要向整合医学模式转化，实现“一体化健康”。

风翻白浪花千片，雁点青天字一行。

2016年 9月23至25日，第二届“冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT）”如约而至，在雁栖湖国际会议中心隆重举行。延续首届大会，CMIT2016秉承“整合、交流、转化、实践”的办会宗旨，多学科的专家代表齐聚怀柔，聚焦冠心病，呈现出一场精彩纷呈的学术盛宴。

中国医师协会心血管内科医师分会会长、首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授和沈阳军区总医院韩雅玲院士担任大会主席。本届大会主打学科交叉、冠脉介入、特色培训和护理护技四大主力版块，推动我国冠心病防治工作与多学科交流协作、深度融合。

ACS抗栓治疗合并出血防治“有道”

中华医学会心血管病学分会候任主任委员韩雅玲院士——

2016年9月24日，在第二届冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT）上，业界翘首以盼的《急性冠脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》（下文简称《共识》）正式发布。

韩雅玲院士对《共识》的背景、目的及意义进行了介绍。她指出，抗栓治疗的发展极大改善了ACS患者的临床预后，但相关各种出血并发症也日渐增加。有研究显示，非穿刺部位出血使ACS围术期死亡风险增加4倍，发生大出血并发症的ACS患者比再发心肌梗死的ACS患者1年死亡率更高。出血并发症已成为阻碍抗栓治疗获益的最大拦路虎。然而，ACS抗栓合并出血的处理却面临诸多挑战，如治疗出血和缺血风险升高的相互矛盾；不同部位出血，涉及多学科协作；缺乏明确指南或共识，各医院甚至各医疗组间处理方式迥异。因此，亟需整合多学科意见形成共识，以利于指导临床实践。此《共识》的制定至为重要和及时。

韩院士指出，本《共识》首次在多学科协作的基础上明确给出了ACS抗栓合并出血处理的临床路径，首次制定了处理不同部位出血的具体方案等一系列具有多学科联合、个体化特色的处理措施，具有很好的临床指导意义，值得向全国推广。

聂绍平教授回顾，该《共识》由中国医师协会心血管内科医师分会及血栓防治专业委员会，联合中华医学会消化内镜学分会及北京神经内科学会等学术团体，组织10余个相关学科近40位知名专家经多轮讨论历时一年余定稿完成。编撰过程中始终坚持多学科协作的理念，宗旨是提供可有效执行的具体方案，形成“出血的定义与分级”“出血的流行病学”“抗栓药物导致出血的机制”“抗栓治疗的出血风险评估与预防”及“抗栓治疗合并出血后的综合评估与对策”5个部分。《共识》的发布能为临床医师在ACS抗栓合并出血的处理中提供可供借鉴的参考与指导。

韩雅玲院士在会上解读《共识》

中国急需本土ACS临床大数据

血栓可导致猝死、心肌梗死、卒中和其他重要器官栓塞等问题，平均发生率为8%～15%，致死致残率为40%～50%，因此患者需要接受抗栓治疗。然而，抗栓治疗受个体因素影响较大，剂量不足时可导致血栓事件，剂量过大时可导致出血事件等，后果严重。

韩雅玲院士呼吁,必须要获得中国人群的ACS大数据，为什么？一是急性冠脉综合征（ACS）临床表现存在差异。对比全球急性冠脉综合征注册研究（GRACE）和中国多省市急性冠脉综合征注册（SINOGRACE）研究结果显示，中国急性冠脉综合征（ACS）临床表现与全球数据存在较大差异。我国患者不稳定性心绞痛（UA）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）所占ACS比例高于全球数据，非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）的情况则相反（17% vs.32%）。

二是中国人群药物基因组学特点与西方人群存在差异，不同基因组学特点将影响对药物的反应性及疗效。三项研究显示中国人群CYP 2C19*2 LOF等位基因携带者比例分别为56%、52%和57%，而针对美国人群的一项研究显示其比例为27%。

三是新型抗栓药物的剂量在亚太人群中可能并不适用。日本PRASFIT-ACS研究是多中心随机对照临床试验，1363例受试者均为接受PCI的ACS患者。结果显示，20mg负荷剂量和3.75mg维持剂量普拉格雷（欧美常规剂量60mg/10mg）足以比氯吡格雷降低半年时缺血终点事件，而包括出血事件的其他指标则无变化。

四是支架内血栓危险因素及抗栓治疗策略分析也需要多中心大数据支撑。韩雅玲院士团队开展的一项单中心支架内血栓危险因素及抗栓治疗策略分析研究，纳入了18 063例PCI患者，筛选出140例支架内血栓患者（急性血栓43例、亚急性50例和迟发性47例），改变其治疗策略后，7天后再测血小板功能，随访12个月。结果虽然显示与高剂量双联抗血小板治疗（DAPT）相比，加用西洛他唑的三联抗血小板治疗可以显著降低血小板高反应性（HTPR），但血栓和缺血事件减少未达到统计学差异（P＞0.05）。该研究提示，血栓是小概率事件，即使是数据库病例数达到上万例的大中心，其单中心大样本数据库筛选出的支架血栓患者数量，仍然无法支撑具有统计学意义的临床结论，因此需通过多中心合作得到中国人群的大数据，获得具有足够统计学效力的结论，用于指导临床决策。

以往相关指南缺乏中国人群证据，“中国式抗栓”的现状是目前仍缺少高质量的临床研究，因此亟待补充本土随机对照临床试验大数据。Pubmed数据库只能检索出很少的中国本土随机对照临床试验，2005～2013年发表的相关中国指南或专家共识平均引用中国本土论著不足10篇。

为此，韩雅玲院士团队牵头进行了多项中国本土研究。中国冠心病患者抗血小板治疗注册登记（国家“十二五”科技支撑计划课题）由沈阳军区总医院和广东省人民医院牵头，覆盖32省市自治区107家医院。2011年9月至2014年1月共入选冠心病患者14032例，目前已完成2年随访（98.5%）。“十三五”期间预计再入选冠心病患者6000例，总样本达到2万例以上，目前正在进行第二年随访。研究搜集患者的基因表型、炎症因子、病史特点、临床表现，冠状动脉病变特征、PCI结果，血小板功能筛查等指标，建立一个中国冠心病患者综合评分量表用于患者风险分层，以指导个体化抗血小板治疗。

探索中国式抗栓药物有效性

多中心、开放、随机对照的BRIGHT研究结果显示，在2194例接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者中，与肝素或肝素联合替罗非班相比，BRIGHT研究30天结果显示，比伐芦定改善了临床净效应。PCI术中和术后持续静滴3～4小时比伐芦定，减少了30天时净不良临床事件（NACE）和出血事件，同时有减少支架血栓的倾向，而不良心脑缺血事件三组无差异。急诊PCI术后延长应用术中剂量，比伐芦定对AMI患者安全有效，减少了出血并发症，且克服了既往相关研究中支架血栓增高的弊端。

BRIGHT研究者们提出的PCI术后持续应用3小时高剂量比伐芦定的抗栓方案，完全规避了PCI术后急性支架血栓增高的风险。美国心脏协会前主席David P. Faxon教授在美国医学会杂志（JAMA）发表同期述评，认为BRIGHT研究亦发现了减少支架内血栓的有效策略，BRIGHT研究被JAMA评价为个体化抗栓研究的典范。

国内外多名学者在权威期刊、报纸上发文点评这项研究的突破性意义。2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会STEMI指南将比伐芦定归为ⅠB类推荐，2014年受到HEAT-PPCI研究结果影响，欧洲心脏病学会指南将比伐芦定归为ⅡA类推荐。

2016年2月韩雅玲院士牵头国内88家中心开展PCI围术期应用比伐芦定的多中心、大样本回顾性研究（中华心血管病杂志, 2016，44: 121-127）。纳入2013年7月～ 2015年10月间接受PCI且在PCI围术期应用比伐芦定的连续病例共3271例。

主要观察指标为术后30 天内的净不良临床事件（包括死亡、心肌梗死、卒中、紧急靶血管血运重建和全部出血），其他观察指标为30 天主要心脑血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、卒中和紧急靶血管血运重建）、全部出血以及支架内血栓。

30天的NACE发 生 率为3.4%，STEMI患 者NACE发生率显著高于心源性猝死（SCD）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者。3种临床类型冠心病患者在总出血事件上无差异。4例患者（0.13%）发生支架内血栓，其中有3例（0.09%）为急性支架内血栓；1例亚急性支架内血栓发生于术后高剂量延续应用比伐芦定的NSTE-ACS患者，1例急性支架内血栓发生于术后未应用比伐芦定的STEMI患者，另有2例急性支架内血栓发生于术后低剂量应用比伐芦定的STEMI患者，692例STEMI患者PCI术后应用高剂量比伐芦定无支架血栓发生。69.3%的患者接受术后比伐芦定持续静滴，其中46.3%的患者接受高剂量维持静滴。30 天随访时NACE发生率为3.45%，MACCE为2.17%，死亡率1.03%,出血事件1.37%。研究结果提示，我国PCI围术期治疗比伐芦定可安全有效地应用于不同PCI适应证的冠心病患者，抗凝疗效良好，出血风险可控制在较低水平。

英国威尔士大学医院开展了直接PCI后持续应用高剂量比伐芦定的单中心回顾性研究，纳入了2012年至2014年期间直接PCI后持续应用高剂量比伐芦定的1395例STEMI患者。结果显示，比伐芦定+替罗非班组（n=578）急性支架内血栓4例（0.7%），与肝素+替罗非班组（n=171）差异无统计学意义（P=0.58）。（J Interven Cardiol，2016，29：129-136）

韩雅玲院士介绍，BRIGHT研究结果最近被加入2016年中国冠状动脉介入治疗指南当中，在稳定性心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）或ST段抬高型心肌梗死（STEMI），比伐芦定都被归为Ⅰ类推荐。这是中国研究改变中国指南，改变临床实践的典型例证。如指南中指出，PCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg/（kg·h）维持至术后3～4小时)作为普通肝素合用GPI的替代治疗（I/A）。

高润霖院士担任主要研究者（PI）的大禹研究结果显示，替格瑞洛用于治疗中国ACS患者安全有效。2013年7月至2014年9月，21个省/自治区的104个研究中心的2004例ACS患者中，有2001例进入安全分析集，总体主要出血事件27例（1.3%），缺血事件发生率4.3%（95%CI：3.5-5.3）。真实世界中国ACS患者的回顾性研究，入选6家医院1970例接受至少1例替格瑞洛治疗的ACS患者。研究发现，随访2年时的死亡（1.5%）和卒中（0.2%）发生率明显低于PLATO研究中替格瑞洛组患者随访1年时的对应水平（4.5%，1.5%）。同时，替格瑞洛引起2年出血事件（2.3%）低于PLATO大出血（7.9%）、中亚人群（10.0%）和东亚人群（8.0%）。

“中国式抗栓”的出路和探索——

加用西洛他唑的三联抗血小板治疗

临床需求驱动的抗栓策略创新研究对于血栓高危患者，在没有替格瑞洛（新型强效P2Y12受体拮抗剂）的时代，沈阳军区总医院的一项单中心随机对照研究，对1212例ACS接受PCI治疗的患者随访1年结果显示，阿司匹林+氯吡格雷常规双联治疗（n=608）与阿司匹林+氯吡格雷加用西洛他唑（n=604）三联抗血栓治疗相比，三联组高危PCI术后血栓风险可显著减少49%（P=0.008）。[韩雅玲，等.Am Heart J ，2009，157（4）：733-739]。这一三联治疗新策略多次被权威教科书、述评及专家共识引用，累计被引129次。如Circulation的ACC/AHA共识文件、《美国心脏病学会杂志》急性冠脉综合征年度进展。

不能耐受长期双联抗血小板治疗

入选时间为2006年6月至11月，4个国家的59个医疗中心参与，入选2077例患者的CREATE注册研究结果证实，可降解涂层药物洗脱支架（DES）术后缩短术后DAPT疗程，且安全性更好。较进口第一代DES，新型国产可降解药物洗脱支架可降低晚期血管事件，抗再狭窄与抗血栓双重优化，术后6个月DAPT出血风险降低，费用减少50%，安全性和效价比得到提升。同时，另一项由国内32家医院参加的I LOVE IT-2研究（n=2737），进一步验证可降解DES术后6个月DAPT的安全性[JACC Cardiovasc Interv，2014，7（12）：1352-1360）]。主要终点6个月DAPT不劣于12个月。[Han YL，Xu B，et al，Circ Cardiovasc Interv，2016，9（2）：e003145 ]。

2016年中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会联合中华医学会心血管病学分会介入学组发布的《替格瑞洛临床应用中国专家共识》中指出，对于STEMI患者，替格瑞洛应尽早使用，推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180mg，然后维持剂量90mg，2次/d；若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药；替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。

对于非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者，对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，应尽快给予替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d）；对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d）；替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月。

2016 PCI指南对抗血小板治疗的推荐

稳定心脏病（SCAD）抗血小板治疗推荐，BMS置入后接受6个月DAPT（Ⅰ类推荐，B级证据）；高出血风险患者，DES置入后可考虑缩短DAPT＜6个月，（Ⅱb，A级证据）；高出血风险、需接受不能推迟的非心脏外科手术或同时接受口服抗凝剂治疗者，DES置入后可给予1～3个月DAPT（Ⅱb，C级证据）；缺血高危、出血低危的患者，DAPT可维持6个月以上（Ⅱb，C级证据）；对于NSTE-ACS患者，缺血风险高、出血风险低的患者，可考虑在阿司匹林基础上加用P2Y12受体拮抗剂治疗＞1年（Ⅱb，A级证据）。

血小板功能检测指导的个体化抗血小板治疗

中华医学会心血管病分会的《抗血小板治疗中国专家共识》指出，血小板反应多样性由多个因素决定，基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响还不能确定，CYP2C19基因型检测的临床应用价值有限，不推荐常规进行。可对高血栓风险的患者联合进行传统透光聚集度（LTA）法和新型快速血小板功能检测。

存在氯吡格雷低反应性时可增加氯吡格雷剂量，加用或换用抗栓药，但需注意高出血风险；新型P2Y12受体抑制剂可作为治疗选择之一。

2015年在《欧洲心脏病杂志》上发表的血小板功能检测指导的个体化抗血小板治疗OPT研究表明，基于血小板功能监测的个体化抗血小板优化治疗可有效减弱高残留血小板活性（HTPR），并可改善血小板高反应性（HPR）的ACS患者的长期预后。

冠心病抗栓策略创新的方向

沈阳军区总医院申报的国家“十三五”慢病重点专项——冠心病血栓事件预测与优化干预技术研究，旨在创建完整的抗栓优化诊、防、治体系和示范平台，破解冠心病抗栓治疗瓶颈问题。针对精准预测难、风险控制难、个体化治疗难、长期管理难，进行风险评分研究（血栓风险评分、出血风险评分）、支架内血栓研究（支架血栓评分、标准防治流程）、评价标准研究（血小板功能标准、新标记物标准、胶囊内镜标准）、高危患者干预研究（老年、糖尿病、肾功能不全、合用口服抗凝药物患者）、动态管理模式研究（行为管理系统、动态风险评价）。

核心目标是减少事件率10%，提高效费比，为临床医生提供决策依据。从大数据分析、个体化治疗、风险预测、疗效评价、新药本土化应用、新药研发、依从性随访等方面，着手开展冠心病抗血栓治疗将是前景广阔、大有所为，但工作是艰巨的。

全科医生机制从诉求点找突破

北京医院院长曾益新院士——

医学模式的变迁、疾病谱的变化、医疗服务体系的健全呼唤全科医生，全科医师制度发展需要新的体制机制。医学发展正在由以治病为目的和对高科技的无限追求，向预防疾病与损伤，维持和提高健康水平转变。全科医生的作用是推广健康理念，改良生活方式；加强健康管理，控制慢性疾病；早期发现大病（熟人医疗）以及正确处理急病。如果基层没有好的全科医师，分级诊疗只能成为一个难以实现的理想。因此，必须落实预防为主、健康管理的理念。

我们发展全科医生制度所需的新机制与制度建设，可以借鉴美国凯撒医疗集团模式——美国奥巴马总统大力推荐的HMO（健康维护组织）典范。该集团成立于20世纪30年代，从健康保险、健康管理到医疗，实行全链条的封闭式、会员制管理；建立了医疗一体化网络化服务体系：38家医疗中心和近1000家社区诊所。服务于900万会员，78%的企业集体购买、17%为政府购买的老人和穷人保险、5%为个人购买，覆盖美国中西部8个州和哥伦比亚特区；该集团有13万多员工，其中有1.1万多名医师（一半为专科医生，一半为家庭医生），4.5万多名护士。集团年收入420亿美元（人均4666美元医疗消费）医疗成本费用比其他医院低17%。他们十分重视疾病预防、健康管理和教育，深入社区，主动服务及宣传，每个家庭医师团队负责约2000多名会员的健康保健工作。

凯撒医疗集团起源于20世纪30年代，由Kaiser与Garfeld医师开始酝酿一种新型医疗保险机构。当时美国正在进行大量的基础建设，1933年的输水道建设、1938年水库建设、1941年船厂建设都需要大量工人，经常发生工伤。当时为这些工人提供医疗服务的南加州小镇“沙漠中心”诊所忙闲不均，有时没有患者，医护人员没有收入；一旦出现工伤，则费用昂贵，需要个人全负担。在新型的医疗保险机制中，由工业集团每月为每名工人预付1.5美元工伤医保费用，同时从工人工资中扣除5美分转给Garfield诊所作为其他疾病的医疗费用。这样医生护士在闲时也有了收入，他们主动开展健康管理和教育，并自发到工地上捡钉子预防工伤的发生，结余的医疗费用可以改善待遇。

这种网络化服务的制度设计，利益共同体包括保险机构与医疗机构结算后，结余经费在集团内部再分配；集团收入是每年预付的，不会因为多出诊多治疗而盈利，因此会员越少生病，医院支出就越低，医生就能多挣钱；全科医生与专科医生（诊所与医疗中心）明确分工与密切合作，实现了顺畅的双向转诊。该集团实现了信息化、精细化管理，成为全球第一个拥有自己的人造卫星的医疗机构。

近期深圳市罗湖区参考这一模式进行了基层医疗新机制试点，按项目付费简单、易操作。在100多万人口的整个区域内实行一体化医疗资源整合管理，实行总额预付+按人头付费，在开始时评价指标比较复杂，由于评价指标合理科学，对居民进行正确引导，健康管理开展得越好，结余的医疗费用越多，医护人员的收入越多。把医护人员的利益和居民的需求统一起来，利益一致才可能形成一个持续发展的机制。

过低胆固醇水平也需警惕冠心病

北京市心肺血管疾病研究所主任赵冬教授——

北京市心肺血管疾病研究所主任赵冬教授介绍了动脉粥样硬化（AS）病变的历史以及与胆固醇的关系。2013年《柳叶刀》[The Lancet, 2013, 381（9873）：1211-1222]发表的一篇文章指出，动脉粥样硬化病变实际上跨越了人类4000年历史，早在古埃及时期就已经存在。通过对137多例最早为4000年前古埃及和古秘鲁、北美的木乃伊进行了计算机断层扫描后发现，主动脉、颈动脉、髂动脉、冠状动脉等不同部位的动脉血管中发现了钙化的斑块，可认为已经产生了动脉粥样硬化疾病。

在137例木乃伊中有1/3（34%）的动脉粥样硬化疾病检出率，在1～2个血管床发生了病变，有的甚至发生了4～5个血管性病变。病变最多见于髂动脉，其次是主动脉。当时的人均寿命和现在是不能相比的，动脉粥样硬化病变程度与估算的平均死亡年龄统计结果显示，发生动脉粥样硬化与年龄相关，没有发生动脉粥样硬化的是32岁，到42岁发生了中度动脉粥样硬化病变，而44岁则发生了中重度动脉粥样硬化病变。在不同年龄组中动脉粥样硬化病变的患病率来看，小于30岁组（n=45）为15%，而30～39岁组（n=22）达到30%以上，40～49岁达到50%以上（n=43）。

世界卫生组织心血管病人群监测方案（WHOMonica方案）是一项世界范围内的心血管病流行病学10年协作研究，28个国家的44个中心参加，北京心肺血管中心流行病学研究室参加这项协作，统计出冠心病事件发病率为：1991年至1993年，35岁至64岁，1/100 000。

Monica方案研究结果显示，中国脑血管病事件发病率高，居于前位，而冠心病事件发病率低，排名较靠后。当时我国人群的血清总胆固醇和体重指数低于国际平均水平。单因素相关及多因素回归分析结果显示，血清胆固醇水平是冠心病事件发病率的显著预测因素。

1992年北京市心肺血管疾病研究所牵头组织的国家“八五”科技攻关项目——由11省市3万人的心血管病发病、死亡和危险因素前瞻研究随访了10年调查基线时冠心病事件的主要危险因素。将总胆固醇（TC）水平与不同类型心血管病发病风险进行了比较，调整了年龄、性别、SBP、HDL-C、吸烟、糖尿病、BMI等危险因素。按现在指南分层标准，认为TC水平＜5.14mmol/L（200mg/dL）为正常，＞240mg/dL为高胆固醇血症的诊断依据。将TC水平＜200mg/dL作为参照标准，随著胆固醇水平的增高，心血管病呈现升高趋势，尤其是冠心病发病率增多。但胆固醇水平高，出血性卒中发病率是下降的。是否胆固醇水平达到200mg/dL才需要引起重视？其实不是的，我们把胆固醇进一步分层发现，当胆固醇水平低于200mg/dL时，与心血管病的关系也是密切的。在低于140mg/dL时，冠心病发病风险不低，而高于140mg/dL时，冠心病发病率明显增高。当胆固醇水平高时，急性脑卒中出现下降的变化，说明胆固醇和冠心病关系更为密切。