家族性线粒体脑肌病并乳酸血症与 卒中样发作的临床特点

张 赛



家族性线粒体脑肌病并乳酸血症与 卒中样发作的临床特点

张 赛

线粒体病是一组由于线粒体结构功能异常所导致的脑和肌肉受累为主的多系统遗传代谢性疾病。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是最常见的类型，其中80%MELAS患者的致病基因和mtDNA A3243G点突变有关[1]。本文报道一对MELAS母女，对比两者临床特点结合文献，旨在对该病的临床与分子遗传学特征进一步认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 女儿及其母亲无家族性精神障碍、卒中及其他神经系统疾病，且两人的生长发育史均正常，无明显运动不耐受现象。家族中无其他类似病史患者。

1.2 先证者 女儿为先证者，首次发病在13岁，首发症状为头痛及呕吐，而后出现右侧肢体无力。神经系统检查显示记忆力及计算力下降，右侧肢体偏瘫。起病第2天行头部CT检查示双侧基底节钙化。3 w后MRI显示左后额、顶叶、颞叶及枕叶皮质水肿，左顶叶腔梗。1 m后患者出现左侧肢体抽搐。此时行头部MRI 显示右颞顶叶皮质水肿，而第一次发作时左侧大脑半球的异常信号完全消失。实验室检查示血乳酸升高(安静状态下6.5 mmol/L;有氧运动15 min后6.8 mmol/L)。15岁时患者再次出现严重的偏头痛样头痛，伴视力障碍。头部MRI显示左侧颞顶叶皮质水肿。按照病毒性脑炎治疗后，症状逐渐好转，头部MRI上的皮质水肿逐渐被吸收。16岁时患者出现低热，继而出现反复肢体抽搐。实验室检查示血乳酸明显升高(安静状态下12.7 mmol/L，有氧运动15 min后14.3 mmol/L)，脑脊液乳酸升高至10.8 mmol/L。早期行头部MRI示左侧枕叶皮质水肿，但是2 w后的1H-MRS显示左侧颞叶NAA峰下降，Lac峰轻度升高。MRA显示双侧大脑中动脉粗细不一致。经治疗后患者症状逐渐好转，但遗留计算功能障碍，予ATP、辅酶Q、B族维生素及其他对症药物长期维持治疗，未在出现卒中样发作。

1.3 先证者母亲 母亲于39岁时起病。首次发作时起始症状为偏头痛样头痛及视幻觉。脑脊液检查显示细胞、蛋白及糖均未见异常。头部MRI显示左侧枕叶皮质水肿。经治疗2 w后，症状完全缓解。2 m后再次出现头痛及视幻觉，并伴有攻击性行为。神经专科检查示双侧视野缺损，且左侧更为明显。头部MRI显示右侧枕叶皮质水肿，增强未见强化。经治疗后头痛缓解，视幻觉减少。出院3 m后患者出现听幻觉及感觉性失语，继而出现右侧肢体麻木及乏力。2 w后突发剧烈持续性头痛及呕吐、肢体抽搐。实验室检查示血乳酸升高(安静状态5.5 mmol/L;有氧运动15 min后5.7 mmol/L)。连续的头部MRI显示脑部病灶由左侧颞顶叶进展至周围的前颞叶及顶叶(见图1)。MRA显示右侧大脑中动脉明显狭窄。经治疗后患者症状逐渐好转，残留的神经功能障碍予ATP、辅酶Q、B族维生素及其他对症药物长期维持治疗后逐步改善，复查血乳酸正常。

2 辅助检查

2.1 神经影像学 女儿首次发作时行头部CT检查显示双侧基底节钙化。母女二人卒中样发作时头部MRI具有其特点，以大脑皮质灰质受累为主，不按解剖血管分布，增强未见强化，随着症状缓解，局部皮质病灶可出现明显吸收，这暗示卒中样病灶的可逆性。另外在卒中样发作出现首发症状约2 w左右，连续的MRI检查显示脑部急性病灶可出现扩散，从局部蔓延至不根据血管分布的周围皮质。另外女儿头部MRA显示双侧大脑中动脉不对称，右侧大脑中动脉分支减少。母亲头部MRA发现右侧大脑中动脉明显狭窄(见图2)。

2.2 组织学 女儿行肌肉电镜显示部分肌细胞内肌纤维结构紊乱，线粒体明显增多，结构异常。部分肌纤维结构完全被破坏，另外部分肌纤维内结构基本正常，但糖原及脂滴轻度增加(见图3)。

2.3 基因检测 使用PCR检测结果显示母女两人线粒体DNA出现突变，且均为异胞质性，即突变型及野生型共存，突变型线粒体DNA比例在母亲为22%，在女儿为47%。

图1 母亲第3次卒中样发作的连续的头部T2-加权MRI特点。MRI 分别在第2(A),14 (B),and 23(C)天获得，连续的T2-WI显示左侧颞顶叶皮质病灶 (A) (IR-TSE,TR4000 ms/TE 104 mc)进展至周围的前颞叶及顶叶(B) (TR4000 ms/TE 104 mc),在第23天明显病灶明显被吸收(C)(TR3000 ms/TE 90 mc)

图2 母女两人的头部MRA特点。(A)显示女儿第4次卒中样发作时双侧大脑中动脉粗细不一致；(B)显示母亲第3次卒中样发作时右侧大脑中动脉明显狭窄(箭头所示)

图3 女儿肌肉电镜特点。女儿肌肉电镜显示部分肌细胞内肌纤维结构紊乱(白色箭头)，线粒体明显增多，结构异常(黑色箭头)(A×7000)。部分肌纤维完全被破坏(B×11000)，部分肌纤维内结构基本正常，但糖原(黑色箭头)及脂滴(白色箭头)轻度增加(C×8000)

3 讨 论

99%～100%MELAS综合征患者出现卒中样发作[2]，导致突发的局灶性脑神经功能缺失，类似与缺血性脑卒中。主要临床表现为头痛、癫痫、偏瘫、偏盲或者皮质盲[3]。目前卒中样发作病因尚不明确。在7次卒中样发作中，头痛为最常见的首发症状。在病程中2者均出现意识模糊，另外母亲在第2次卒中样发作时出现了攻击性行为。反复的卒中样发作后可出现智力减退，并且不能像其他临床症状样完全缓解，这可能与MRI显示的轻度全脑萎缩有关[3]。母女二人行MRA显示颅内血管狭窄，这暗示线粒体血管病导致其脑卒中样发作。软脑膜及皮质动脉内线粒体DNA A3243G突变比例较高，异常线粒体在内皮细胞内沉积，从而造成内皮细胞肿胀及血管腔狭窄[5]。但是这一学说也有其局限性，不能解释母女二人卒中样病灶不按照血管分布及在病程中出现卒中样病灶进展等特点。

我们的病例再次强调MELAS为母系遗传性疾病，在部分患者中询问家族史可帮助明确诊断[6]。MELAS在不同患者在不同组织、同一组织的不同细胞，甚至不同的线粒体中具有不同程度的线粒体DNA突变。在我们观察到的女儿的肌肉电镜中，不同的肌纤维线粒体DNA变异程度是不同的，这体现在肌肉电镜中部分肌纤维结构完全破坏，部分肌纤维机构紊乱，另外部分纤维的结构基本保留。

日本学者回顾分析96例MELAS患者，并将其分为2型：儿童型及成人型。儿童型MELAS患者较成人型的突变线粒体DNA比例较高，这可导致儿童型患者出现疾病进展更快及相对更高的死亡率[9]。本组患者中女儿出现症状更早，发病次数更多，有更多次的进展型卒中样发作，智力恢复较差，实验室检查显示血乳酸水平较高，这些临床特点可能与女儿外周血内的线粒体DNA突变比例较高，整体的线粒体DNA突变负荷重有关。另外随着疾病进展，血乳酸水平在第4次卒中样发作时较第2次明显升高，这是否暗示血乳酸能够暗示病情进展，并与线粒体DNA突变率有一定关系，这需要大宗病例进一步证实。国外文献也曾报道在母系遗传的线粒体疾病中子代较亲代早发病，且具有更高比例的线粒体DNA突变比例[9,10]。结合报道的这对母女，我们推测MELAS患者子代较亲代早发病，这与子代受累组织中更高比例的线粒体DNA突变比例密切相关。但由于上述提及的线粒体DNA分子遗传学的特异性，需要进一步的证实。

作为母系遗传性疾病，对于携带线粒体DNA的家族提供有效的遗传咨询是必要的。文献报道母亲血液中线粒体DNA突变比例更高时，子代遗传概率越大。目前可采用的阻止突变的线粒体DNA进一步遗传的方法包括：使用供者的卵子、产前诊断及着床前胚胎遗传学诊断，更远的将来可出现核移植及细胞浆移植。但是收养孩子或者不要生育是最为有效的避免突变线粒体DNA进一步遗传的方法[4,7]。但是这一方法仅仅适用于部分家庭，夫妻的态度及政府的政策受当地文化及宗教传统的影响，可能较难做出最终的决定。总之，MELAS作为母系遗传疾病，对于青中年出现的偏头痛样头痛及癫痫发作，有类似家族史，并伴有血乳酸升高，需高度怀疑MELAS。结合形态学方法及基因检查等手段所得结果方能明确诊断。子代比亲代早发病，临床症状重可能是因为子代比亲代具有更高的mtDNA突变比例造成的。收养孩子或者不要生育可避免突变线粒体DNA遗传。MELAS患者仍需要进一步的研究及探讨以帮助诊断及遗传咨询。

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1003-2754(2016)12-1128-02

R746

2016-08-12；

2016-11-30 作者单位：(广州市第一人民医院神经内科,广东 广州 510000) 通讯作者：张 赛,E-mail：gzsyzs2013@163.com

短篇与个案报告