两性霉素B脱氧胆酸盐制剂（AmB-D）输注毒性发生机制和防治

党子龙，许晓辉，石 磊，张建强，武新安

（1兰州大学第一医院药剂科，2兰州市食品药品检验所，甘肃兰州730000；3第四军医大学唐都医院药剂科，陕西西安710038）

两性霉素B脱氧胆酸盐制剂（AmB-D）输注毒性发生机制和防治

党子龙1，许晓辉2，石 磊3，张建强1，武新安1

（1兰州大学第一医院药剂科，2兰州市食品药品检验所，甘肃兰州730000；3第四军医大学唐都医院药剂科，陕西西安710038）

两性霉素B脱氧胆酸盐制剂（AmB-D）较两性霉素B新型脂质体制剂价格便宜，循证医学证据多，疗效可靠，故其在临床实际使用中较两性霉素B新型脂质体制剂多，但AmB-D的输注毒性是限制其在临床广泛使用的原因之一．本文通过查阅国内外文献对AmB-D输注毒性的表现、发生时间、发生机制、防治方法和时机进行总结，以便为临床合理使用两性霉素B提供参考．

两性霉素B；输注毒性；发生机制；防治

0 引言

由于两性霉素B脱氧胆酸盐制剂（amphotericin B deoxycholate，AmB-D）疗效肯定、循证学证据多、价格便宜，故其临床使用较多，但毒性较大．AmB-D常见的不良反应主要有输注毒性和肾毒性．有文献报道经改良后的两性霉素B制剂：两性霉素B脂质体制剂（liposomal amphotericin B， L-AmB）、脂质体复合物（amphotericin B lipid complex，ABLC）以及胶体分散体（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD）肾毒性有所降低，但输注毒性并没有减少［1］，甚至有研究发现ABCD的输注毒性较AmB-D增加［2］．加之改良后的剂型价格昂贵限制了其在临床的广泛使用，据报道两性霉素B新型制剂由于价格昂贵市场份额仅占3%左右［3］，而AmB-D在临床上相较于两性霉素B的其他制剂使用较多．笔者通过查阅国内外文献就AmB-D的输注毒性的表现、发生机制、发生时间、防治的方法和时机进行总结，以便为临床安全使用AmB-D提供参考．

1 AmB-D输注毒性的临床表现

AmB-D输注毒性也即输注相关不良反应，指的是在使用AmB-D时或使用AmB-D后产生的寒颤、高热、严重头痛、食欲不振、恶心、呕吐、血压下降以及眩晕等不良反应［4-5］．早期的研究显示输注毒性发生率高达70%～80%［6］．2000年以后的5篇随机对照研究（研究纳入的使用AmB-D的患者最少的为20例，最多的为87例）显示使用AmB-D后其输注毒性的发生率仍然较高，发生率为 66．7% ～82．6%［7-11］．

2 AmB-D输注毒性发生的时间

根据美国AmB-D说明书［12］：发热通常于输注两性霉素B 15～20 min后出现．

Sau等［13］的研究显示，类似脓毒症的输注毒性于开始输注AmB-D 1～3 h内发生．也有文献报道开始输注AmB-D 2～6 h诱导炎症因子的产生进而产生输注毒性［2］．Clements等［14］的研究显示，84%的患者使用AmB-D治疗10 d左右产生发热反应．后来Goodwin等［15］的研究结果显示在使用AmB-D治疗的前7天至少有71%的患者产生发热、寒颤、恶心呕吐、头痛以及血栓性静脉炎中的至少一种不良反应，而在这些不良反应中最常见的为发热、寒颤、恶心以及呕吐．寒颤、发热的发生率在使用AmB-D后2～3 d以后不再增加而逐渐下降，提示机体对AmB-D耐受性的增加，而除寒颤、发热外的其他不良反应在使用AmB-D 7 d内的发生率基本趋于稳定．

3 AmB-D产生输注毒性的机制

根据目前的研究来看AmB-D产生输注毒性的原因有两个方面：AmB-D自身产生的毒性和AmB-D中杂质产生的毒性．但其输注毒性的主要原因仍然是其本身可诱导机体产生炎症因子．

3．1 AmB-D 本身产生的毒性 Cleary 等［16］的研究发现AmB-D能直接刺激老鼠或人单核细胞产生PGE2，IL-1β以及TNF-α，而AmB-D诱导这些因子的表达能够刺激PGE2从内皮细胞进一步释放，从而改变下丘脑的温度调定点，产生高热、寒颤以及低血压等不良反应．

Sau 等［13］和 Ben-Ami等［17］对 AmB-D 输注毒性产生的机制进一步研究发现：AmB-D能够被单核细胞表面的TLR2受体和跨膜信号传导蛋白CD14所识别，再通过细胞内的信号传导通路衔接蛋白MyD88和核因子 κB 诱导炎症因子 IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-1ra，IL-8，MCP-1以及 MIP-1β 的产生，而这些炎症因子是产生输注毒性的主要致病因子．此外还有研究［2］显示AmB-D也可以诱导炎症因子NO，活性氧中间物（reactive oxygen intermediates）以及细胞间粘附分子1（intercellular adhesion molecule 1）的产生．

Louie等［18］的结果显示当 AmB-D 的浓度从0．25 mg／L、0．5 mg／L、1 mg／L、2 mg／L、5 mg／L 逐渐增大时，其诱导单核巨噬细胞和腹膜巨噬细胞产生TNF-α的量逐渐增加，但当其浓度为10 mg／L时，TNF-α的量反而减少，这就提示AmB-D诱导炎症因子的产生可能具有浓度依赖性，当AmB-D剂量过大时，反而具有免疫抑制作用．

Arning等［19］使用AmB-D治疗6位急性白血病的患者真菌感染的研究中发现，血浆中的TNF-α，IL-6以及IL-1-RA水平与AmB-D输注时的高热及寒颤密切相关．

3．2 AmB-D制剂中的杂质产生的毒性 有关AmB-D杂质引起的输注毒性的研究较少，根据目前研究结果可知AmB-D中常见的杂质为四烯类（nystatin，amphotericin A）、五烯类（euricidins， filipins）以及己烯类等．Cleary等［16］的研究发现不同厂家生产的AmB-D即使两性霉素A含量相近，内毒素含量无差异，其诱导单核巨噬细胞产生的IL-1β的量明显不同，据此Cleary等认为AmB-D中两性霉素A和（或）内毒素的存在均不能很好地解释AmB-D的输注毒性，并推测AmB-D中的杂质五烯或其他未鉴定的烯类可能是其输注毒性的来源．

4 目前防治输注毒性的方法及时机

4．1 输注毒性防治的方法

4．1．1 使用药物进行对症处理 我国AmB-D说明书推荐的处理方法为使用吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50 mg或地塞米松2～5 mg一同静脉滴注．

美国AmB-D药品说明书［12］推荐的方法：使用阿司匹林、解热镇痛药（如对乙酰氨基酚）、抗组胺药或者止吐药能使两性霉素B的耐受性增加．肌注25～50 mg的哌替啶可能会缩短寒颤与发热的持续时间．在AmB-D使用前或使用过程中应用小剂量的糖皮质激素给药能够减少发热的发生，此过程中糖皮质激素的剂量和疗程应尽量小，因为糖皮质激素和AmB-D能相互作用更易使患者产生低钾血症，最终导致心功能障碍．

4．1．2 延长输注时间 我国药品说明书［20］推荐：静脉滴注时滴注时间6 h以上，输注时药液浓度不超过1 mg／10 mL．美国药品说明书［12］推荐：静脉滴注时滴注时间2～6 h，应根据给药剂量进行调整，输注时药液浓度不超过1 mg／10 mL．Oldfield 等［21］设计的一项随机双盲并纳入128例患者的研究显示，将AmB-D缩短到1 h持续输注与4 h持续输注的输注毒性无显著性差异，但是输注毒性的发生时间提前到1 h．Cruz等［22］比较了快速输注（4、3、2 以及 1 h）和延长输注时间（4～6 h）相比，发热、寒颤的不良反应的发生率相似，但是该实验纳入的是免疫本来就有缺陷病的白血病和骨髓增生异常综合征的患者．再后来的研究［23］表明持续静脉输注AmB-D其输注毒性较输注2～6 h明显降低．甚至有研究［24］显示在持续静脉输注的情况下，将AmB-D的剂量增加到2 mg／kg／day大多数患者可耐受性，且并不会加重重要器官的损害．

4．2 输注毒性防治的时机 Tynes等［25］的研究显示，在开始输注AmB-D的同时静脉推注25 mg的氢化可的松，可以将寒颤与发热的发生率从78%降到56%．但作者建议糖皮质激素的不良反应较多，只有当万不得已时才使用．同样Dutta等［26］的研究结果也显示，使用对乙酰氨基酚、苯海拉明、哌替啶以及泼尼松进行给药前对症处理与不提前给予对症处理相比较，能显著降低AmB-D的输注毒性发生率．而Goodwin等［15］的研究发现使用AmB-D时，经验性提前给予对症处理药物和不提前对症处理输注毒性的发生率是相似的，该作者建议当症状出现时再给予对症处理，然后在后续使用AmB-D前给予对症处理．

4．3 AmB-D需要从小剂量使用的原因

4．3．1 AmB-D使用前需要进行耐受性试验 美国AmB-D说明书［12］中明确指出，在使用AmB-D时需要先进行耐受性试验（1 mg AmB-D溶解在20 mL的5%葡萄糖中，20～30 min滴完，在输注开始2～4 h内监测患者的体温、脉搏、呼吸以及血压，每30 min监测一次）．若试验后可耐受才可增加剂量．我国说明书［20］中的小剂量开始，其实相当于美国说明书［12］中的耐受性试验．若忽略了这一步骤直接给予大剂量更易产生不良反应．

4．3．2 免疫低下会影响AmB-D输注毒性的应答肿瘤患者、重症患者以及使用免疫抑制剂等自身免疫力低下的人群，由AmB-D引起的炎症反应可能会不明显，但实际上AmB-D诱导炎症因子产生的情况仍然存在，不可想当然增加AmB-D的初始用量，从而导致输注毒性的产生．有文献报道［15］AIDS患者使用AmB-D时发热、寒颤的不良反应发生率较免疫力正常的患者低．Sullivan等［27］的研究显示在使用AmBD的同时使用具有免疫抑制作用的己酮可可碱可以抑制AmB-D诱导的IL-β的产生．

4．4．3 治疗措施或者病情变化可能也会影响机体对AmB-D输注毒性的反应 医疗过程中的一些诊疗措施或者病情变化可能也会影响机体对AmB-D不良反应应答的判断．例如，若患者在使用CRRT（连续性肾脏代替疗法）治疗时，炎症介质能被部分清除，因此可能会使患者对炎症反应不明显，譬如CRRT对体温变化的影响；当给予镇静、镇痛治疗，可能会影响对患者头痛的观察；重症患者病情复杂，AmB-D引起的血压下降，心脏毒性等可能与病情的变化相重叠；恶心、呕吐常常可能被认为是由于气管插管或吸痰等有创操作而引起．

4．4．4 AmB-D的输注毒性易被忽视或导致误诊AmB-D引起的输注毒性往往容易被忽略，被忽略的输注毒性恰恰可能会影响医生对疾病的诊断．如由AmB-D引起的寒颤、高热反应往往与患者病情很难区分，医生常常会先考虑疾病本身的因素，从而使本来就存在发热的患者体温进一步升高，或者发热时间延长．还有AmB-D能引起炎症反应，当直接给予超出说明书推荐剂量的AmB-D时，由于AmB-D诱导炎症介质的产生具有浓度依赖性［18］，在未达到产生免疫抑制的剂量时，输注毒性可能是炎症反应的放大，从而使医生误诊为感染或病情的加重．

4．4．5 起始AmB-D的剂量过大可能更易引起肾毒性 我国说明书［20］推荐的两性霉素B的起始剂量为“以 1～5 mg或按体质量 0．02～0．1 mg／kg 给药，根据耐受情况每日或隔日增加 5 mg，当增至0．6～0．7 mg／kg时即可暂停增加剂量”，当超出此起始剂量使用时，其对肾功能的影响没有相关的报道，但有文献报道AmB-D产生肾毒性的机制之一是AmB-D诱导炎症介质的产生［28］，而AmB-D诱导炎症介质的产生具有浓度依赖性［18］，因此可能会使AmB-D更易产生肾毒性．

5 结语

关于AmB-D输注毒性的发生时间仍然有争议，但对于其发生率不论是早期还是近年来的研究结果较为一致，均显示AmB-D输注毒性的发生率仍然很高，近年来的研究显示其发生率高达66．7%～82．6%．AmB-D输注毒性的发生机制主要跟其本身诱导炎症因子的产生密切相关．因此，在临床使用时建议遵循说明书的推荐首先给予耐受性试验的小剂量（1 mg～5 mg），然后根据耐受性情况逐渐增加剂量至治疗剂量．是否使用药物进行提前对症处理仍有争议，但根据目前研究大多数均支持提前对症处理，因此本研究建议在使用AmB-D前可给予解热镇痛药、抗组胺药等进行对症处理，但需要注意的是使用激素进行对症处理时需谨慎．另外延长输注时间至6 h或以上也是降低AmB-D输注毒性的重要手段之一．

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The mechanism and prevention methods of infusion toxicity of amphotericin B deoxycholate（AmB-D）

DANG Zi-Long1， XU Xiao-Hui2， SHI Lei3， ZHANG Jian-Qiang1，WU Xin-An11Department of Pharmacy， Frist Hospital of Lanzhou University，2Lanzhou Institutes for Food and Drug Inspection，Lanzhou 730000， China；3Department of Pharmacy of Tangdu Hospital，The Fourth Military Medical University， Xi'an 710038， China

Amphotericin B deoxycholate（AmB-D） is cheaper and have more evidences of evidence based medicine and its effect is more credibe than that of the lipid-associated formulations，which is more widely used than lipid-associated formulations in the clinic．But the common infusion toxicity of AmB-D is one of the main reason that limit its widespread use in the clinic．In this paper， we consulted the domestic and foreign literatures， and the clinical manifestation， time of occurrence， mechanism， prevention and treatment methods and timing of infusion toxicity of AmB-D were summarized，so as to provide reference for clinical rational use of AmB-D．

amphotericin B；infusion toxicity；mechanism；prevention and treatment

R969．3

A

2095-6894（2017）11-69-04

2017-02-03；接受日期：2017-02-20

国家自然科学基金（81503327）

党子龙．硕士，主管药师．研究方向：临床药学与药物转运体．Tel：0391-8356440 E-mail：xxxxdang06＠ 163．com

武新安．博士，主任药师．研究方向：药物转运体与临床药学．Tel：0391-8356440 E-mail：dzlong10＠ hotmail．com