肝癌微环境及其药物干预研究进展

崔 敏，刘清华 （石河子大学医学院：第一附属医院，第一附属医院肿瘤内科，新疆石河子83008）

肝癌微环境及其药物干预研究进展

崔 敏1，刘清华2（石河子大学医学院：1第一附属医院，2第一附属医院肿瘤内科，新疆石河子832008）

肝癌（HCC）是一种较常见且恶性程度较高的消化系统恶性肿瘤．在HCC的发生、发展过程中，除了HCC细胞本身外，HCC微环境发挥着至关重要的作用．HCC微环境是HCC在其发生过程中所处的内环境，它由细胞成分和非细胞成分共同构成．细胞成分主要包括肝星状细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关免疫细胞、调节T细胞和肿瘤相关内皮细胞等；非细胞成分主要包括细胞外基质、胞外基质蛋白、酶类、炎症因子和细胞因子及其受体等．这些成分在HCC细胞的形成、增殖、侵袭、迁移、黏附等过程中均发挥着重要的调控作用．近年来，将HCC微环境作为潜在作用靶点已成为研究HCC癌前状态和肝细胞癌药物治疗的新方向和热点领域．目前，干预HCC微环境的药物主要包括抗纤维化、抗肿瘤血管生成和免疫调节药物等．

肝细胞癌；肿瘤微环境；药物干预

0 引言

肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种较常见的消化系统恶性肿瘤，其恶性程度高，疾病进展快、易复发，有较高的死亡率，严重危害人类的健康．肝细胞癌发病率居于恶性肿瘤第5位，其死亡率高居第3位［1］．目前，外科手术仍是治疗 HCC，提高患者生存率的主要手段，但其切除率低、易复发转移，故手术后综合治疗成为控制HCC的主要手段．在HCC的发生过程中，除了HCC细胞本身外，HCC微环境也发生着变化．生理状态下，组织器官具有自稳性，通过癌基因与抑癌基因的动态表达平衡防止癌症的发生发展；癌变前期，肿瘤微环境受到各种促癌调节因子的作用，打破了生理状态下的动态平衡，向利于肿瘤发生的方向发展［2］．微环境在癌症发生过程中甚至在发生之前就会出现某些变化，从分子和细胞学特征两方面来监测肿瘤进展过程中肿瘤微环境的变化，探索可以干预的靶点，这对于肿瘤的防治是至关重要的［3］．因此研究微环境变化并用药物进行干预是一种治疗癌症的新方向．

1 HCC微环境

HCC微环境是HCC在其发生、发展和转移过程中所处的内环境．HCC微环境由细胞成分和非细胞成分组成．

1．1 细胞成分 HCC微环境主要的细胞成分包括肝星状细胞、肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、

肿瘤相关免疫细胞、调节T细胞和肿瘤相关内皮细胞等．

1．1．1 肝星状细胞（hepatic stellate cell， HSC） HSC又称Ito细胞、窦周细胞、贮脂细胞、星形细胞或间质细胞等．多种形式的慢性肝脏损伤可以激活成纤维细胞和 HSC，使其转化为肌纤维母细胞（myofibroblast，MFB），其维生素A贮存减少，肌纤维及α-平滑肌肌动蛋白增加，前胶原基因转录增加，并产生大量的网状纤维、成纤维细胞活化蛋白等，故认为HSC与病理情况的肝纤维化发生有关，是肝纤维化形成的关键细胞［4］．MFB是肿瘤微环境的主要细胞，其在肿瘤-基质相互作用、促进肝纤维化和促进肿瘤生长、侵袭等方面发挥着重要的作用［5-7］．

1．1．2 肿瘤相关成纤维细胞（tumor-associated fibroblast，TAF） 众所周知，在肝恶性肿瘤形成过程中，肝脏中伴有炎性细胞浸润、肝窦毛细血管化、纤维结缔组织增多及成纤维细胞激活等事件．TAF在肝损伤修复过程中被激活．TAF来源于HSCs和多种成纤维细胞，其可通过分泌多种生长因子、细胞因子和降解细胞外基质蛋白促进炎症的发生，促进HCC细胞的增殖、迁移和侵袭，促进肿瘤血管生成，参与上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition， EMT）和改变免疫抑制作用等来进一步促进HCC的形成和进展［8-11］．TAF是肿瘤微环境中的核心成员，TAF和肿瘤细胞相互作用并通过EMT创造一个有利于肿瘤生长、侵袭和转移的微环境［12］．以 TGF-β为主的细胞因子活化TAF，触发细胞外基质中各种蛋白质的合成、降解和重构．肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是TAF产生的一种主要的细胞因子，参与HCC微环境的形成与发展［5］．

1．1．3 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM） 巨噬细胞主要有两种，一种是肝固有的巨噬细胞，又称为枯否细胞（kupffer cell，KC），另外一种是血液／骨髓来源的巨噬细胞，又称为单核细胞源性巨噬细胞［13］．生理情况下，KC细胞可有效识别、摄取和降解衰老坏死的细胞碎片、外源性异物或病原体［14］．TAM在肝纤维化过程中可促进HSC的激活，在HCC中的作用主要是促进肿瘤血管生成、促进癌细胞的生长和增殖并抑制抗肿瘤免疫反应［13］．HCC患者手术切除或分离培养的组织中可见大量TAM 浸润［15］．TAM 可分泌 PD-L1（也称为 B7-H1或CD274），抑制肿瘤特异性T细胞免疫，促进HCC的进展，其浓度越高，则患者预后越差［16-17］．

1．1．4 肿瘤相关免疫细胞与调节T细胞 （tumor-associated immune cell and regulatory T cell， Treg） 肿瘤相关免疫细胞与调节T细胞主要指淋巴细胞（lymphocyte）与Treg．炎症免疫微环境是HCC微环境发生发展的重要方面．炎症免疫微环境中存在多种免疫细胞及抑制因子．HCC发生发展过程中，肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的活化和增殖是炎症免疫微环境向HCC微环境转化的重要事件，调控了HCC的发生发展．在HCC不同的临床病理发展阶段，Treg的增加提示该细胞参与了调节HCC 的免疫反应并发挥了重要作用［18］．有学者［19］报道，在HCC微环境中，Treg浸润数目与肿瘤侵袭性、转移状态、TNM分期、CD4+T与CD8+T细胞数、生存率等指标关系密切．HCC组织中浸润的Treg细胞数目越多，提示患者预后越差，FOXP3+Treg／CD4+T细胞的比率可作为预测患者总生存期的独立预测因素［20］．在缺氧情况下，趋化因子 CCL28表达上调，CCL28通过促使Treg大量表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），促进 HCC的血管生成［21］．

1．1．5 肿瘤相关内皮细胞（tumor-associated endothelial cell，TEC） 内皮细胞是构成血窦壁的主要成分，其膜上具有大量无隔膜的窗孔，此窗孔结构使得血浆内除了血细胞与血小板的其他各种物质都能自由通过，有利于肝细胞与血液之间的物质交换．TEC可刺激HSC分泌血小板源性生长因子（platelet-derived growth factors， PDGF）和 VEGF，VEGF 是一个主要的生长因子，它的作用是促进HCC的血管生成［4］．

1．2 非细胞成分 主要包含：细胞外基质、胞外基质蛋白、酶类、炎症因子和细胞因子及其受体等．

1．2．1 细胞外基质（extracellular matrix， ECM）ECM主要是指由细胞分泌于胞外空间的蛋白质和多糖大分子等结缔组织成分，如层粘连蛋白（laminin）、纤维连接蛋白（fibronectin）、透明质酸（hyaluronic acid）、黏蛋白（tenascin）、粗纤维调节素（undulin）及von Willebrand因子等．ECM对肝内组织结构起支持作用，还具有调节细胞黏附、识别、迁移能力的作用，从而对细胞增殖、分化等进行调控．在HCC发生过程中，细胞外基质生成与降解酶的动态平衡被打破，ECM合成增多，降解减少，微环境纤维化，促进了HCC的生成［22］．同时，胶原交联的失控和细胞外基质硬化通过加强整合蛋白信号在HCC发生中发挥了重要作用［23］，结果导致过量的层粘连蛋白等ECM沉积在肝脏中，促进了肝纤维化的发生．层粘连蛋白属于细胞黏附蛋白，层粘连蛋白-5（laminin-5，Ln-5）的表达与HCC的转移呈正相关［24］．整合素属于细胞表面受体蛋白，Ln-5能辅助某些整合素介导的癌细胞的增殖、黏附与转移等［25］．

1．2．2 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其抑制剂（tissue-inhibitor of matrix metalloproteinases， TIMPs） MMPs和 TIMPs共同调节细胞外基质和HCC微环境．MMPs是肿瘤微环境的主要调节者，参与肝组织重构、炎症反应及HCC肿瘤细胞的生长、迁移、浸润和转移［26］．MMP-9在 HCC中表达上调，其活化后可降解ECM，进一步促进肿瘤的侵袭转移，同时，它还具有促进HCC细胞血管发生的作用［27］．TIMPs主要有 4 种，分别为 TIMP-1，2，3，4，其具有调节肿瘤侵袭和血管形成等作用［28］．通常情况下，组织中MMPs与TIMPs两者保持相对平衡状态，TIMPs可与相应的MMPs结合成复合物，抑制MMPs的活性，并通过抑制MMPs降解ECM发挥抗肿瘤侵袭转移作用，当平衡状态被打破，则影响ECM的降解和聚集，在侵袭性恶性肿瘤组织中MMPs的表达高于TIMPs，使肿瘤发生侵袭和转移［29］．

1．2．3 炎症因子 如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α，又名 TNF）、白介素 10（interleukin-10，IL-10）和白介素 17（interleukin-17， IL-17）等是HCC发生的介导者．TAM、NK细胞（natural killer cell，NK）、淋巴细胞、内皮细胞等均可产生TNF，TNF在炎症和肿瘤之间发挥着“主开关”的作用［30-31］．TNF最初被认为是由巨噬细胞产生的一种抗肿瘤蛋白，随着研究的深入，研究者们发现TNF在炎症、免疫、细胞的自动调节和肿瘤进展过程中均有重要的作用［32］．TNF能够对肿瘤的生长和转移提供有利的结构基础，同时，它还可以通过诱导其他的细胞因子、血管生成因子和MMPs来促进肿瘤细胞的生长和存活［33］．TAM可分泌IL-10和TNF，刺激巨噬细胞表达B7-H1，损伤CD8+T细胞活性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸［17］．研究［34］发现，IL-17 通过引起血管发生而促进肝脏肿瘤的发展，有可能是HCC潜在的预后标志物和新的治疗靶点．

1．2．4 细胞因子及其受体 如趋化因子、转化生长因子 β（transforming growth factor-β， TGF-β）、PDGF、表皮生长因子（epidermal growth factor， EGF）、表皮生长因子受体（epidermalgrowth factorreceptor，EGFR）、VEGF、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等．趋化因子是一类小分子蛋白质，目前在哺乳动物中共发现了50多种趋化因子，根据肽链氨基端保守半胱氨酸残基之间的距离可分为CC亚家族、CXC亚家族、CX3C亚家族和XC亚家族，趋化因子受体为G蛋白偶联受体［35］．在组织损伤或感染的情况下，趋化因子与其受体结合，促进炎症反应中白细胞的迁移［36］．HCC细胞、受损的肝细胞、KC、HSC、肝窦细胞等均可分泌趋化因子，趋化因子与受体的结合在肿瘤细胞增殖、扩散、粘附、侵袭、血管生成、肿瘤恶性进展、炎性反应及免疫方面发挥着重要的作用［37-38］．研究［39］表明，在 HCC 患者中CCL2高度表达并可作为预后因素，阻断CCL2／CCR2信号传递可通过激活T细胞抗肿瘤免疫反应抑制鼠肝肿瘤的生长．HCC细胞可以分泌大量的细胞因子，如TGF-β、PDGF和VEGF等，它们之间可以相互作用并能激活大量的细胞成分如TAF、HSC、TAM，且能调节ECM重塑，这些激活的细胞成分反过来又能激活更多的因子如 TGF-β1、EGF、VEGF、PDGF 和 FGF，促进HCC的进展和侵袭［4］．TGF-β是一种具有多种生理功能的细胞因子，其在肿瘤中的过表达与肿瘤的发生、转移、血管生成紧密相关［40］．研究［41］表明，TGF-β在HCC发病过程中起双重作用，癌变前期能够抑制细胞的增殖并激活诱导细胞的凋亡，后期则促进HCC的发展．炎症微环境的主要成分炎性细胞因子及其受体在HCC的进展过程中发挥了重要的作用［42］．EGF和EGFR在HCC中过表达，HCC患者的预后不良可能与EGF／EGFR过表达有关［43-44］．

2 药物干预

肝脏慢性损伤、组织缺氧和酸中毒、大量生长因子和蛋白水解酶的产生、各种炎症反应、免疫反应等赋予了HCC微环境以特殊的生物学特征．这种特性为HCC的增殖、侵袭、迁移、黏附及新生血管形成提供了土壤，也是HCC演进的重要原因．如何用现有的药物进行有效的干预，延缓甚至控制肝纤维化、肝硬化和HCC的进展，是需要面对的重要课题．有关改善肝脏炎症状态的药物，已有诸多文献报道，在此不再赘述．本研究主要从抗纤维化、抗肿瘤血管生成和免疫调节药物三个主要方面进行总结．

2．1 抗纤维化药物 鉴于肝纤维化是肝细胞癌发展过程中的重要一环，超过80%的HCC是在肝纤维化和肝硬化基础上发展来的，这表明肝纤维化在癌变前期发挥了重要的作用［11］，因此控制肝纤维化对控制肿瘤有重要的意义．除了安络化纤丸等个别中药制剂，肝纤维化缺乏有效的治疗药物．有研究［45-46］表明，大蒜素对大鼠HSC细胞株HSC-T6细胞及其下游产物TIMP-1均有抑制作用，且能有效诱导HSC-T6细胞发生凋亡，从而减缓了纤维化的进程．临床研究［47］表明，大蒜素能改善肝功能，降低细胞外基质含量，显示了积极的抗肝纤维化疗效．以上研究表明，大蒜素作为潜在的抗肝纤维化药物，其是否具有抗HCC的作用，值得进一步研究．索拉非尼是FDA批准的第一个治疗HCC的分子靶向药物．它是一种口服药物，能阻断VEGFR、Raf激酶等多个HCC细胞的信号通路［48］．研究［49］发现，索拉非尼具有潜在的抗肝纤维化功效，其可抑制活化的HSC增殖并诱导HSC凋亡．

2．2 抗肿瘤血管新生药物 包括索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼等．抗肿瘤血管新生药物的代表是索拉非尼，该药是目前美国FDA批准的唯一一个用于治疗进展期HCC的药物，其具有双重抗肿瘤效应：①抑制信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；②阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长．作用机制方面，索拉非尼抑制若干与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3， VEGFR-3）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factors receptor-β，PDGFR-β）和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长［50］．需要注意的是，HCC是VEGF高表达的高度血管化肿瘤．这提示索拉非尼抑制肿瘤血管生成的作用可能是其抗HCC的主要方面［51］．贝伐单抗属于针对血管生成介质和生长因子受体的小分子抑制剂．近年来，贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性HCC取得了满意的临床疗效及安全性［52-53］．舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，Ⅲ期临床研究证实，舒尼替尼组药物不良反应发生率较高，且与索拉非尼组相比，患者没有明显的获益［54］．其他进入Ⅱ／Ⅲ期临床试验的药物有 linifanib［55］，brivanib［56］，erlotinib［57］，dovotinib［58］，ramucirumab［59］，tivantinib［60］等，其中有些药物因药物毒性或不良反应大而退出临床研究，有些药物因不能提高患者OS等均没有取得令人满意的效果．索拉非尼治疗失败的患者应选择哪些药物继续治疗，这是一个值得深思的问题，针对这类患者的一些临床研究仍在进行中．

2．3 免疫调节药物 免疫调节治疗属于肿瘤的生物治疗范畴．免疫调节药通过将机体免疫功能调节到正常水平，发挥辅助抗肿瘤的作用．其与干预HCC微环境有关的主要包括抗原呈递细胞和细胞因子两类．其中，抗原呈递细胞主要包括树突状细胞（dendritic cell，DC）；细胞因子主要包括 IL-2、IFN 和 TNF-α［61-62］．DC细胞是抗原呈递功能最强的一类抗原呈递细胞．DC细胞与HCC的发生发展有一定关系［63］．有研究［64］表明，接种DC细胞疫苗有助于延长HCC患者的疾病进展时间并具有良好的耐受性．细胞因子IL-2、IFN和TNF-α具有直接或间接地抑制 HCC细胞的作用．以 IFN 为例，Lee等［65］发现，Peg-IFN 辅助治疗能够显著地降低转移性肿瘤抗原1（metastatic tumor antigen 1，MTA1）阳性HCC患者根治性切除术后的肿瘤复发率．

3 展望

HCC微环境是一个涉及多种细胞、多因子的复杂的系统．目前，针对HCC微环境的肿瘤预防和治疗是研 究 热 点 之 一， FGFR inhibitor［66］、 TNF inhibitor［31］、靶向 TAF 的基因治疗［67］、靶向巨噬细胞的治疗［13］、靶向TAF以及 TAF分泌的细胞因子的抑制剂［12］、TGF-β 信号通路抑制剂［68］等在抑制肿瘤进展方面取得了一定的成果，相关研究仍在进行中．在HCC微环境中，各细胞成分和非细胞成分相互作用、相互影响，处于一个动态变化的过程中，共同影响着HCC的起始、进展和转移．采用分子检测的方法系统监测患者体内微环境的变化，在疾病不同的时期应用有针对性的治疗或许可以提高患者的生存率．目前，很多治疗HCC的药物还处于临床试验阶段，未来的药物研发方面，靶向干预HCC微环境同时增强患者免疫功能可能会给患者带来生存获益，值得深入探索．

［1］ Bosetti C， Turati F， La Vecchia C．Hepatocellular carcinoma epidemiology［J］．Best Pract Res Clin Gastroenterol，2014，28 （5）：753-770．

［2］ Bissell MJ， Hines WC．Why don't we get more cancer A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression［J］．Nat Med，2011，17（3）：320-329．

［3］ Mbeunkui F， Johann DJ Jr．Cancer and the tumor microenvironment：a review of an essential relationship［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2009，63（4）：571-582．

［4］ Gupta DK， Singh N， Sahu DK．TGF-β mediated crosstalk between malignant hepatocyte and tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma［J］．Cancer Growth Metastasis，2014，7：1-8．

［5］ Pietras K， Ostman A．Hallmarks of cancer： interactions with the tumor stroma［J］．Exp Cell Res，2010，316（8）：1324-1331．

［6］ Erez N， Truitt M， Olson P， et al．Cancer-associated fibroblasts are activated in incipientneoplasiato orchestrate tumor-promoting inflammation in an NF-kappaB-dependent manner［J］．Cancer Cell，2010，17（2）：135-147．

［7］ Ostman A， Augsten M．Cancer-associated fibroblasts and tumor growth--bystanders turning into key players［J］．Curr Opin Genet Dev，2009，19（1）：67-73．

［8］ Mazzocca A， Dituri F， Lupo L， et al．Tumor-secreted lysophostatidic acid accelerates hepatocellular carcinoma progression by promoting differentiation of peritumoral fibroblasts in myofibroblasts［J］．Hepa-tology，2011，54（3）：920-930．

［9］ Yamamura Y， Asai N， Enomoto A， et al．Akt-Girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression［J］．Cancer Res，2015，75（5）：813-823．

［10］ Song J， Ge Z， Yang X， et al．Hepatic stellate cells activated by acidic tumor microenvironment promote the metastasis of hepatocellular carcinoma via osteopontin［J］．Cancer Lett，2015，356（2 Pt B）：713-720．

［11］ Affo S， Yu LX， Schwabe RF．The role of cancer-associated fibroblasts and fibrosis in liver cancer［J］．Annu Rev Pathol，2017，12：153-186．

［12］ Kubo N，Araki K，Kuwano H，et al．Cancer-associated fibroblasts in hepatocellular carcinoma［J］．World J Gastroenterol，2016，22（30）：6841-6850．

［13］ Tacke F．Targeting hepatic macrophages to treat liver diseases［J］．J Hepatol，2017，66（6）：1300-1312．

［14］ Varol C， Mildner A， Jung S．Macrophages： development and tissue specialization［J］．Annu Rev Immunol，2015，33：643-675．

［15］ Schneider C， Teufel A， Yevsa T， et al．Adaptive immunity suppresses formation and progression of diethylnitrosamine-induced liver cancer［J］．Gut，2012，61（12）：1733-1743．

［16］ Kuang DM， Zhao Q， Peng C， et al．Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1［J］．J Exp Med，2009，206（6）：1327-1337．

［17］ Wu K， Kryczek I， Chen L， et al．Kupffer cell suppression of CD8+T cells in human hepatocellular carcinoma is mediated by B7-H1／programmed death-1 interactions［J］．Cancer Res，2009，69（20）：8067-8075．

［18］ Chew V， Tow C， Teo M， et al．Inflammatory tumour microenvironment is associated with superior survival in hepatocellular carcinoma patients［J］．J Hepatol，2010，52（3）：370-379．

［19］陈 中，倪家连，刘鲁岳，等．CD4+CD25+调节性T细胞在肝癌微环境中的分布状况与局部免疫状态的关系［J］．中国普通外科杂志，2007（7）：690-692．

［20］ Tu JF， Ding YH， Ying XH， et al．Regulatory T cells， especially ICOS+FOXP3+regulatory T cells，are increased in the hepatocellular carcinoma microenvironment and predict reduced survival［J］．Sci Rep，2016，6：35056．

［21］ Ren L， Yu Y， Wang L， et al．Hypoxia-induced CCL28 promotes recruitment of regulatory T cells and tumor growth in liver cancer［ J］．Oncotarget，2016，7（46）：75763-75773．

［22］ Lu P， Weaver VM， Werb Z．The extracellular matrix： a dynamic niche in cancer progression［J］．J Cell Biol，2012，196（4）：395-406．

［23］ Schrader J， Gordon-Walker TT， Aucott RL， et al．Matrix stiffness modulates proliferation， chemotherapeutic response， and dormancy in hepatocellular carcinoma cells［J］．Hepatology，2011，53（4）：1192-1205．

［24］ Giannelli G， Fransvea E， Bergamini C， et al．Laminin-5 chains are expressed differentially in metastatic and nonmetastatic hepatocellular carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2003，9（10 Pt 1）：3684-3691．

［25］ Mizuno H，Ogura M，Saito Y，et al．Changes in adhesive and migratory characteristics of hepatocellular carcinoma（HCC） cells induced by expression of alpha3beta1 integrin［J］．Biochim Biophys Acta，2008，1780（3）：564-570．

［26］ Kessenbrock K， Plaks V， Werb Z．Matrix metalloproteinases： regulators of the tumor microenvironment［J］．Cell，2010，141（1）：52-67．

［27］ Bergers G， Brekken R， McMahon G， et al．Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis［J］．Nat Cell Biol，2000，2（10）：737-744．

［28］ Cox G， O'Byrne KJ．Matrix metalloproteinases and cancer［J］．Anticancer Res，2001，21（6B）：4207-4219．

［29］田晓丰，何晓东，鞠海英．金雀异黄素抗人肝癌SMMC-7721细胞侵袭作用的研究［J］．中国实验诊断学，2008，12（4）：448-449．

［30］ Bradley JR．TNF-mediated inflammatory disease［J］．J Pathol，2008，214（2）：149-160．

［31］ Keerthy HK， Mohan CD， Sivaraman SiveenK， et al．Novel synthetic biscoumarins target tumor necrosis factor-α in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo［J］．J Biol Chem，2014，289（46）：31879-31890．

［32］ Balkwill F．Tumour necrosis factor and cancer［J］．Nat Rev Cancer，2009，9（5）：361-371．

［33］ Wu Y， Zhou BP．TNF-alpha／NF-kappaB／Snail pathway in cancer cell migration and invasion［J］．Br J Cancer，2010，102（4）：639-644．

［34］ Zhang JP， Yan J， Xu J， et al．Increased intratumoral IL-17-producing cells correlate with poor survival in hepatocellular carcinoma patients［J］．J Hepatol，2009，50（5）：980-989．

［35］ Stone MJ， Hayward JA， Huang C， et al．Mechanisms of regulation of the chemokine-receptor network［J］．Int J Mol Sci，2017，18（2）：342．

［36］ Moser B， Wolf M， Walz A， et al．Chemokines： multiple levels of leukocyte migration control［J］．Trends Immunol，2004，25（2）：75-84．

［37］陈 升，刘 娇，张 新，等．趋化因子及其受体在肝细胞癌微环境中的作用［J］．国际消化病杂志，2015，35（3）：201-205．

［38］ Kulbe H， Levinson NR， Balkwill F， et al．The chemokine network in cancer--much more than directing cell movement［J］．Int J Dev Biol，2004，48（5-6）：489-496．

［39］ Li X，Yao W，Yuan Y，et al．Targeting of tumour-infiltrating macrophages via CCL2／CCR2 signalling as a therapeutic strategy against hepatocellular carcinoma［J］．Gut，2017，66（1）：157-167．

［40］ Ikushima H， Miyazono K．TGFbeta signalling： a complex web in cancer progression［J］．Nat Rev Cancer，2010，10（6）：415-424．

［41］ Yang L， Pang Y，Moses HL．TGF-beta and immune cells： an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression［J］．Trends Immunol，2010，31（6）：220-227．

［42］ Huang P， Xu X， Wang L， et al．The role of EGF-EGFR signalling pathway in hepatocellular carcinoma inflammatory microenvironment［J］．J Cell Mol Med，2014，18（2）：218-230．

［43］ Ito Y， Takeda T， Sakon M， et al．Expression and clinical significance of erb-B receptor family in hepatocellular carcinoma［J］．Br J Cancer，2001，84（10）：1377-1383．

［44］ Nonaka M， Ogihara N，Fukumoto A，et al．Combined stimulation of nasal polyp fibroblasts with poly IC，interleukin 4，and tumor necrosis factor alpha potently induces production of thymus-and activation-regulated chemokine［J］．Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2008，134（6）：630-635．

［45］周晓明，刘金玲，王璐璐，等．大蒜素对大鼠肝星状细胞基质金属蛋白酶抑制剂-1表达的影响［J］．广东药学院学报，2013，29（6）：656-659．

［46］ Zhang Y， Zhou X， Xu L， et al．Apoptosis of rat hepatic stellate cells induced by diallyl trisulfide and proteomics profiling in vitro［J］．Can J Physiol Pharmacol，2017，95（5）463-473．

［47］潘冬梅，郑 勇，刘清华，等．大蒜素辅助治疗肝纤维化效果观察［J］．山东医药，2013，53（20）：48-50．

［48］苟兰英，高红飞，韩解非，等．2013年临床肿瘤学重大进展--美国临床肿瘤学会年度报告［J］．循证医学，2014，14（1）：4-29．

［49］ Wang Y， Gao J， Zhang D， et al．New insights into the antifibrotic effects of sorafenib on hepatic stellate cells and liver fibrosis［J］．J Hepatol，2010，53（1）：132-144．

［50］ Wilhelm SM， Carter C， Tang L， et al．BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF ／MEK／ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］．Cancer Res，2004，64（19）：7099-7109．

［51］ Dal Lago L， D'Hondt V， Awada A．Selected combination therapy with sorafenib：a review of clinical data and perspectives in advanced solid tumors［J］．Oncologist，2008，13（8）：845-858．

［52］赵灵华，曾 斌．贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性评价［J］．中国临床药理学杂志，2016，32（2）：126-128．

［53］马红丹，万灵侠，王春燕．贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效分析［J］．医药论坛杂志，2016，37（10）：129-131．

［54］ Cheng AL， Kang YK， Lin DY， et al．Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer：results of a randomized phaseⅢtrial［J］．J Clin Oncol，2013，31（32）：4067-4075．

［55］ Cainap C， Qin S， Huang WT， et al．Linifanib versus Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma：results of a randomized phase Ⅲ trial［J］．J Clin Oncol，2015，33（2）：172-179．

［56］ Johnson PJ， Qin S， Park JW， et al．Brivanib versus sorafenib as first-line therapy in patients with unresectable，advanced hepatocellular carcinoma：results from the randomized phaseⅢ BRISK-FL study［J］．J Clin Oncol，2013，31（28）：3517-3524．

［57］ Zhu AX，Rosmorduc O， Evans TR，et al．SEARCH：a phaseⅢ，randomized， double-blind， placebo-controlled trial of sorafenib plus erlotinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］．J ClinOncol，2015，33（6）：559-566．

［58］ Cheng AL， Thongprasert S， Lim HY， et al．Randomized， open-label phase 2 study comparing frontline dovitinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］．Hepatology，2016，64（3）：774-784．

［59］ Zhu AX， Park JO， Ryoo BY， et al．Ramucirumab versus placebo as second-line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first-line therapy with sorafenib（REACH）：a randomised， double-blind， multicentre， phase 3 trial［ J］．Lancet Oncol，2015，16（7）：859-870．

［60］ Santoro A， Rimassa L， Borbath I， et al．Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma： a randomised， placebo-controlled phase 2 study［J］．Lancet Oncol， 2013，14（1）：55-63．

［61］袁发璐，彭 芳．影响肝癌微环境的药物研究进展［J］．医学综述，2016，22（11）：2132-2135．

［62］纪 青，常 青．硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的作用研究进展［J］．转化医学电子杂志，2017，4（7）：1-6．

［63］ Streba LA， Streba CT， Sǎndulescu L， et al．Dendritic cells and hepatocellular carcinoma［J］．Rom J Morphol Embryol，2014，55（4）：1287-1293．

［64］ Lee JH， Lee Y， Lee M， et al．A phase I／Ⅱa study of adjuvant immunotherapy with tumour antigen-pulsed dendritic cells in patients with hepatocellular carcinoma［J］．Br J Cancer，2015，113（12）：1666-1676．

［65］ Lee D， Chung YH， Kim JA， et al．Safety and efficacy of adjuvant pegylated interferon therapy for metastatic tumor antigen 1-positive hepatocellular carcinoma［J］．Cancer，2013，119（12）：2239-2246．

［66］ Zhang HR， Wang XD， Yang X， et al．An FGFR inhibitor converts the tumor promoting effect of TGF-β by the induction of fibroblast-associated genes of hepatoma cells［J］．Oncogene，2017，36（27）：3831-3841．

［67］ Zhang Z， Li X， Sun W， et al．Loss of exosomal miR-320a from cancer-associated fibroblasts contributes to HCC proliferation and metastasis［J］．Cancer Lett，2017，397：33-42．

［68］ Giannelli G， Villa E， Lahn M．Transforming growth factor-β as a therapeutic target in hepatocellular carcinoma［J］．Cancer Res，2014，74（7）：1890-1894．

Research advances in hepatocellular carcinoma microenvironment and its pharmacological intervention

CUI Min1，LIU Qing-Hua21The First Affiliated Hospital，2Department of Oncology， The First Affiliated Hospital， Medical College， Shihezi University，Shihezi 832008，China

Hepatocellular carcinoma （HCC） is one of the most common highly malignant tumors in the digestive system．Besides HCC cells，the microenvironment also plays a key role both in hepatocarcinogenesis and itsdevelopment．Meanwhile， HCC microenvironment is the very place that hepatocarcinogenesis occurs，which consists of both cell components and non-cell components．Cell components include hepatic stellate cells （HSCs），tumor-associated fibroblasts（TAF）， tumor-associated macrophages（TAM）， tumor-associated immune cells， regulatory T cells and tumor-associated endothelial cell（TEC）， etc．While the noncell components include extracellular matrix（ECM），extracellular matrix protein， enzymes， inflammatory factors， various cytokines and receptors， etc．These ingredients play an important regulatory role in the process of formation， proliferation， adhesion，migration and invasion of HCC cells．Recently， HCC microenvironment has been considered as a potential target for the cure of HCC．And the drug interventions nowadays mainly consist of antifibrosis agents， anti-tumor angiogenesis agents， and immune regulation agents， etc．

hepatocellular carcinoma； tumor microenvironment；pharmacological intervention

R735．7

A

2095-6894（2017）11-73-06

2017-08-05；接受日期：2017-08-29

石河子大学医学院第一附属医院院级课题（BS2015-062，TP2014-003）

崔 敏．硕士生．研究方向：消化系疾病（慢性肝病的临床与基础研究）．Tel：0993-2812389 E-mail：1052088648＠ qq．com

刘清华．博士，博士后，副主任医师，副教授，副研究员，硕导．研究方向：慢性肝病的临床与基础研究，原发性肝癌的临床与基础研究．E-mail：lqhlyd＠ shzu．edu．cn