曲妥珠单抗相关心脏毒性监测研究进展

黄 平，高柳村，邵喜英，王晓稼

（1浙江省肿瘤医院肿瘤内科，浙江杭州310022；2中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850）

·综述·

曲妥珠单抗相关心脏毒性监测研究进展

黄 平1，高柳村2，邵喜英1，王晓稼1

（1浙江省肿瘤医院肿瘤内科，浙江杭州310022；2中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850）

曲妥珠单抗是靶向人类表皮生长因子受体2（HER2，又称ErbB2）的人源化单克隆抗体.心脏毒性是曲妥珠单抗治疗过程中最主要的毒副作用，因此，对于其相关机制的探索研究及从临床研究中探索监测手段能更好地指导曲妥珠单抗的安全用药.本研究主要就曲妥珠单抗心脏毒性的机制，曲妥珠单抗相关心脏毒性的诊断、监测及预测手段的研究进展，生物标志物及基因多态性对于曲妥珠单抗相关心脏毒性的监测意义做了系统的综述.

曲妥珠单抗；心脏毒性；诊断

0 引言

曲妥珠单抗是靶向人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2，又称ErbB2）的人源化单克隆抗体，其作用机制包括阻断信号传导、阻滞细胞周期、抑制二聚体形成、抗体介导的细胞毒作用和抗血管生成等［1］.曲妥珠单抗已被证实能改善HER2过表达（阳性）早期及晚期乳腺癌患者的生存［2－3］.曲妥珠单抗相关心脏毒性（trastu⁃zumab⁃related cardiotoxicity，TRC）是曲妥珠单抗临床使用最主要的毒副作用［4－5］，因此，对于其相关机制的研究及从临床研究中探索监测手段能更好地指导曲妥珠单抗的安全用药.

1 曲妥珠单抗相关心脏毒性的发生机制

ErbB2／HER2是原癌基因erbB⁃2编码的185kDa的细胞膜受体，为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成员之一.基础研究［6－7］发现，HER2（erbB2基因）对于形成胚胎期的心脏具有关键作用，小鼠的erbB2基因缺失模型表明会导致该类动物早亡.HER2基因调控着心脏对于应激的反应，在erbB2基因敲除小鼠中显示心脏容量超负荷或蒽环类的使用激活了心脏应激通路，并促进了扩张型心肌病的发病［8］.曲妥珠单抗介导心脏损害的二次打击模型也显示了曲妥珠单抗导致erbB2介导的信号通路受阻，从而干扰了心脏对于应激的反应［9］.ErbB2缺失的心脏容易导致应激引发的毒性，并导致不可逆转的心肌细胞的减少.

2 曲妥珠单抗相关心脏毒性的早期发现

TRC最早在转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的关键Ⅲ期临床试验中被发现［10］，在后续曲妥珠单抗用于辅助治疗的大型临床试验，如NSABP B31、NCCTG N9831、HERA，BCIRG 006和FinHer试验中做了系统性的评价.TRC最终被写入曲妥珠单抗的使用说明书，正式确立了其心脏毒性在药物安全谱中的重要地位.因此，临床医生在使用该药物时需严密监测其心脏毒性.早期监测和发现TRC的研究仍在进一步探索中.

3 指导曲妥珠单抗安全用药的传统监测手段、监测结果及研究进展

曲妥珠单抗相关的心脏毒性主要表现形式为无症状的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降或有症状的充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）［11］.主要临床研究中采用的相关监测手段为超声心动图（echocardiogram）及放射性核素多门控血管造影（multigated blood⁃pool imaging，MUGA）.

NSABP B31、NCCTG N9831及HERA试验均采用上述两种方法作为心脏毒性的主要监测手段，且均观察到了相当比例的患者在曲妥珠单抗使用过程中LVEF的持续降低，甚至降低到50%以下.在NSABP B31和NCCTG N9831试验中，使用曲妥珠单抗基线后LVEF下降至＜50%的患者比例为22.8%，LVEF＜50%且相对基线降低≥10%的患者比例为18.3%，LVEF下降≥16%且LVEF＜50%患者比例为11.7%［12］.在这些临床研究中，超声心动图、MUGA是保证安全用药的手段，在心脏超声监测过程中LVEF如达到相关定义阈值（说明书规定LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%，或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%），需停止曲妥珠单抗使用.在NSABP B31中，大约14%的患者因为心脏超声发现的心脏毒性即无症状的LVEF下降而停止了曲妥珠单抗的治疗.同时，在该部分人群中继续进行LVEF监测，有相当一部分患者（约25%）的LVEF持续小于50%［13］，对于曲妥珠单抗的停药继续形成指导.在晚期MBC的BCIRG⁃007研究（曲妥珠单抗联合多西他赛或多西他赛加卡铂）LVEF下降幅度＞15%的患者为6%～7%，而同样在MBC患者中开展的CLEOPATRA研究的对照组（曲妥珠单抗联合多西他赛）中观察到的3级左心功能紊乱（包括需要治疗的CHF和3级LVEF下降）为2.8%［14］.使用超声心动图或MUGA，在曲妥珠单抗用于辅助治疗的临床试验中观察到的CHF发生率约为4%［13］，而在晚期MBC患者中使用曲妥珠单抗CHF的发生率为3%［14］.临床试验显示曲妥珠单抗引起的LVEF的下降及心衰在经过超声心动图等的监测及时停药后大部分是可逆的，黄平等［15－16］的研究中也显示中国患者中按照监测指导使用曲妥珠单抗引起的LVEF下降具有可逆性和用药的良好耐受性，并且无心力衰竭事件发生.由此可见，在临床实践中严格遵循临床试验中形成的一系列超声心动图、MUGA对于曲妥珠单抗心脏毒性的监测原则、停药及恢复用药准则，可以最大程度地避免曲妥珠单抗引起的心力衰竭的发生，提高曲妥珠单抗用药的安全性.

超声心动图具有无创及临床广泛可及性的特点，目前3D超声心动图已成为监测心功能和心脏毒性的首选技术，精确性及重复性有所提高.MUGA虽然具有更好的重复性及精细性，且与三维成像结果有更强的相关性［14］，但是需要放射性接触，因此该技术的临床推广受到了限制.

4 曲妥珠单抗相关心脏毒性新监测及预测手段的探索和发展

在监测手段上，传统超声心动图及MUGA往往只能发现已经造成的心脏毒性及损害，并不能早期发现及预测心脏毒性.心脏毒性的严重结局心力衰竭病理生理上主要表现为心室的重塑，容积的变化及泵功能的下降.

心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）是目前无创性评价左室收缩功能的最佳指标，可用于评估肿瘤患者的左室容积和LVEF等，除了精确性及可重复性高的优势外，CMR还有检测心肌灌注异常的能力［17］，在TRC的临床监测指导治疗、机制研究和毒性是否可逆的评估中值得进一步推广.

在监测指标的探索上，LVEF虽然仍然是衡量心脏收缩功能的最佳指标，但它却是心脏毒性的晚期监测指标.由于在心血管疾病中，心脏舒张功能的紊乱往往先于收缩功能的紊乱，故左室舒张功能（left ven⁃tricular diastolic function，LVDF）具有发现早期心脏毒性的潜力，左室舒张功能紊乱（left ventricular dias⁃tolic dysfunction，LVDD）的诊断标准为早期充盈的二尖瓣峰值速度（E）与舒张早期二尖瓣环速度（Em）的比值E／Em≥15.研究显示对于曲妥珠单抗与放疗合并使用引起的急性心脏毒性敏感性，LVDF更优于LVEF指标［18］，故建议作为心功能监测的常规指标.又有研究显示E／Em的上升与LVEF的下降存在一种弱的负相关性［19］，故E／Em的上升可以作为LVEF下降及TRC的预测指标.

超声心肌应变成像（myocardial strain imaging）分析使用斑点追踪技术和速度向量显像等方法，通过左心室整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）的下降，发现曲妥珠单抗使用最早7 d后就发生了亚临床的左心室功能异常［20］，同时曲妥珠单抗使用后右心室应变也发生了改变，心房功能同样降低［21］，提示该项技术可较早发现亚临床的曲妥珠相关的心脏毒性.而CMR心肌应变成像在曲妥珠单抗的使用过程中也观察到了纵向和周向的应变率下降［22］.超声及磁共振心肌应变成像可作为临床实践中TRC超早期发现的有效手段.

5 生物标志物监测研究及对曲妥珠单抗相关心脏毒性的意义

虽然曲妥珠单抗在整体人群中显示出良好的安全性，但无论是短期还是长期的监测均发现有一小部分不可逆的严重的心脏毒性事件发生，其机制目前仍然未明.Wadhwa等［23］的一项回顾性研究报道约22%的患者因为无症状的左心收缩功能下降达到心超监测的停药标准而停止曲妥珠单抗使用，而其中40%的患者虽然接受了进一步的药物治疗，但心脏功能仍然没有好转甚至恶化.

肌钙蛋白是接受化疗的患者心肌损伤的一个敏感和特异的指标，同时也被认为是左室收缩功能不全的早期预测因素［24］.而B型利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP，又称脑钠肽）水平升高与接受化疗尤其是接受蒽环类化疗药物相关患者亚临床心肌损伤［25］，也与心力衰竭的诊断与预后相关［26］.Cardinale等［27］研究认为肌钙蛋白I（TnI）能够预测患者赫赛汀诱导的心脏毒性，另有研究使用TnI、髓过氧化物酶（MPO）、超敏C反应蛋白、N末端B型钠尿肽（N⁃terminal pro⁃B⁃type natriuretic peptide，NT⁃proBNP）等生物标志物来预测曲妥珠单抗的心脏毒性，发现TnI和MPO的升高提示了曲妥珠单抗与蒽环类药物联合使用过程中相关心脏毒性的高风险［28］，但是缺乏曲妥珠单抗单独作用的验证.而在近期的研究中，使用心肌应变成像发现亚临床的心肌功能下降已经发生，但是肌钙蛋白T（TnT）、BNP及C反应蛋白等生物标志物却并未升高［22，29］.故上述生物标志物确证心脏毒性发生的意义要大于预测心脏毒性发生的意义.

ElZarrad等［30］的基础研究显示，曲妥珠单抗可能通过改变关于DNA修复的心肌基因的表达和线粒体功能导致小鼠左心室功能受损，曲妥珠单抗的治疗能促进小鼠心肌氧化应激和细胞凋亡，导致血清中肌钙蛋白I水平和心肌肌球蛋白轻链1（cardiac myosin light chain⁃1，CMLC1）水平的升高，CMLC1可能成为又一个佐证TRC的生物标志物.

Cardinale等［27］研究发现TnI升高的患者曲妥珠单抗相关心脏毒性发生率更高（62%vs5%，P＜0.001），且恢复率更低（35%vs100%，P＜0.001），TnI升高是独立的不良预后指标（HR＝22.9，P＜0.001）.故TnI升高可以作为TRC的预后因子，能够发现虽然接受抗心衰治疗却仍较难恢复的患者，且在高危患者及已经发生心脏毒性患者的监测中应重点考虑.

6 基因多态性对曲妥珠单抗相关心脏毒性的意义

对于TRC进行了基因改变方面的研究，其中，研究较多的是HER2单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）.研究显示，HER⁃2基因跨膜转导域655位的A→G突变导致的Ile655Val与曲妥珠单抗引起的心脏毒性相关，该SNP包括异亮氨酸（Ile）和缬氨酸（Val）等位基因，Ile／Val和Val／Val基因型带来了更多的曲妥珠单抗相关的心脏毒性，同时，该SNP位点通常认为在不同人种中存在差异［31－33］.这种SNP可导致不同人种中TRC的差异.但是这些研究仍存在很多问题，如即使是纯合子Val／Val的患者LVEF却未出现＜50%的情况，而杂合子Ile／Val基因型却与曲妥珠单抗心脏毒性更为相关，更易发生心脏毒性［31］.可能有其他的基因改变影响患者TRC，从而带来人群和种族TRC的差异.随着二代测序技术的发展和应用，后续精准程度可进一步提高，发现目标人群新的有意义的SNPs成为可能，其他可能存在的基因改变也可能被发现.基因测序技术的发展和临床广泛应用必将给TRC的早期发现和干预研究带来突破性的机会.

7 结语

TRC的监测以无创性超声心动图检查为主，对临床用药具有指导意义.监测手段的新指标新技术，如监测LVDF指标、使用CMR和应变成像技术手段能发现早期和亚临床的心脏功能影响，但预测心力衰竭的能力有限.生物标志物确证心脏毒性发生的意义可能要大于预测心脏毒性发生的意义，期待更敏感更特异且有预测价值的生物标志物在研究中被发现.基因检测是新的希望，基因测序必将给TRC的更早发现和干预带来突破性的机会.

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目前我国高校教师岗前培训的考核是以纯粹的理论知识为考核内容，没有衡量青年教师的相关教学实践能力的考核。岗位培训的最终目的是让高校青年教师掌握教学理念和教学手段，因此，考核应从教学技能着手，减少死记硬背的理论知识题目[16]。建议采取闭卷与开卷相结合的方式，试卷考试形式与导师评价形式相结合的方式。《高等教育法规概论》与《高等学校教师职业道德修养》课程可以采取网上答卷的形式。其余教学技能课程的考核应以要求学员直接讲课的方式来点评打分，同时导师在学员培训期间结束后给予公正的评价。

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Research progress on monitoring trastuzum⁃ab related cardiotoxicity

HUANG Ping1，GAO Liu⁃Cun2，SHAO Xi⁃Ying1，WANG Xiao⁃Jia11Department of Medical Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China；2Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 10080，China

Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody targeting human epidermal growth factor receptor 2（HER2，also called ERBB2）.Cardiotoxicity is the most common adverse event in trastuzumab treatment.This paper aims at exploring and stud⁃ying the related mechanism and the monitoring method in order to better guide the safe use of the drug.The mechanism of trastuzumab cardiotoxicity，advances in diagnosis，monitoring and prediction of trastuzumab related cardiotoxicity，and the significance of biomar⁃kers and gene polymorphism in monitoring the trastuzumab related cardiotoxicity were reviewed in this paper.

trastuzumab；cardiotoxicity；diagnosis

R730.43；R737.9

A

2095⁃6894（2017）04⁃74⁃04

2017－02－05；接受日期：2017－03－13

浙江省医药卫生科技计划（2015RCB005，2016KYA046）

黄 平.硕士，主治医师.研究方向：乳腺肿瘤的内科诊断和治疗.E⁃mail：zlyyhp＠163.com

王晓稼.博士，主任医师.E⁃mail：wxiaojia0803＠163.com